Анотація до роботи:

Шеремета Р.О. Церебропротекторні властивості нових амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону (експериментальне дослідження). - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05. - фармакологія. - Державна Установа «Інститут фармакології та токсикології» АМН України, Київ, 2008.

На моделі гострого порушення мозкового кровотоку (двобічна перев’язка сонних артерій) у наркотизованих щурів встановлено, що амінокислотним похідним 1,4-нафтохінону в дозах, що становлять 1-5% ЛД₅₀ притаманна церебропротекторна дія, яка в найбільшій мірі проявилась у сполук, які містять у своїй структурі залишок -аланіну або гліцин. Досліджувані похідні 1,4-нафтохінону є також носіями протигіпоксичної активності. Церебопротекторна дія сполуки 17 (калієва сіль 2--аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону) проявлялась практично в однаковій мірі у щурів різних вікових груп, референс-препарат кавінтон більш ефективно діяв у дорослих тварин з ГПМК.

14-денне лікування щурів з ГПМК (однобічна оклюзія загальної сонної артерії) сполукою 17 (4 мг/кг), так само як і кавінтоном (5 мг/кг), послаблює прояви енергодефіциту, нормалізує показники оксидантно-антиоксидантної рівноваги в ішемізованій ділянці мозку. Зазначені зміни метаболічних процесів корелюють з позитивною динамікою морфологічної картини, що проявляється зменшенням ознак дистрофічних та деструктивних процесів в ішемізованій півкулі головного мозку.

Церебопротекторна дія сполуки 17 пов’язана з її спроможністю стимулювати кровопостачання головного мозку, нормалізувати метаболічні процеси в ішемізованому мозку та покращувати реологічні властивості крові.

В дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове експериментальне вирішення наукової здачі, спрямованої на підвищення ефективності фармакотерапії порушень мозкового кровотоку шляхом застосування калієвої солі 2--аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону.

1. Серед 11 нових амінокислотовмісних похідних 1,4-нафтохінону найбільшу церебропротекторну та протигіпоксичну активності мають сполуки, які містять в структурі -аланін (сполука 17) або гліцин (сполука 20): ці речовини при превентивному введенні в організм в дозах, що становлять 1% від їх ЛД_50, так само, як і кавінтон (5 мг/кг) повністю запобігають летальності ненаркотизованих щурв з ГПМК в критичний період (1 год) експерименту. За величиною тривалості біоелектричної активності серця у щурів з гострою асфіксією сполука 17 (3,5 мг/кг) вірогідно переважає емоксипін (10 мг/кг) в 2,5 рази.

2. Сполука 17 (калієва сіль 2--аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону, 1,75- 7,0 мг/кг в/о) при попередньому одноразовому введенні в організм, як і кавінтон (2,5-10,0 мг/кг в/о), викликає дозозалежну захисну дію на ненаркотизованих щурів з двобічною перевязкою сонних артерій, що проявляється зменшенням показника летальності та збільшенням тривалості життя тварин різних вікових груп. За величиною зазначеного ефекту похідне 1,4-нафтохінону в оптимальній дозі (3,5 мг/кг) вірогідно переважає кавінтон (5 мг/кг) в дослідах на старих щурах: на 12 год експерименту показник летальності тварин становив відповідно 50% і 80% проти 100% в контролі.

3. Курсове (14 днів) лікування щурів з ГПМК (однобічна перевязка сонної

артерії) за допомогою щоденного 1 раз на добу ведення сполуки 17 (4 мг/кг в/о), як і кавінтону (5 мг/кг в/о) вірогідно послаблює прояви енергодефіциту в ішемізованому мозку тварин, починаючи з 5-ої доби спостереження: вміст АТФ становив, відповідно, 1,96±0,13 та 1,88±0,13 проти 1,52±0,14 мкМ/г тканини у нелікованих тварин, а концентрація креатинфосфату – відповідно 2,01±0,14 та 2,12±0,11 проти 1,42±0,12 мкМ/г тканини в контролі. При цьому обидві речовини вірогідно знижують концентрацію молочної кислоти (на 23% та 26% відповідно) та збільшують рівень глюкози (на 55% та 22% відповідно) тканинах мозку. Зазначена динаміка зберігалась і на 15 добу експерименту.

4. Калієва сіль 2--аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону (4 мг/кг), подібно до кавінтону (5 мг/кг), при курсовому введенні щурам з ГПМК проявляє антиоксидантні властивості, про що свідчить зниження на 5 добу експерименту рівня ДК, відповідно, на 33% (р<0,05) та 15,8% (р>0,05), та МДА, відповідно, на 21,4% (р<0,05) і 16,3% (р>0,05), при одночасному підвищенні активності СОД, відповідно, на 67,8% і 41,2% (р<0,05), і каталази, відповідно, на 81% (р<0,05) і 30,5% (р>0,05) відносно нелікованих тварин. Зазначена динаміка зберігалась і на 15 добу експерименту.

5. Курсове (14 днів) введення щурам з ГПМК сполуки 17 (4 мг/кг) в такій же мірі, як і кавінтону (5 мг/кг), сприяє відновленню цитоархітектоніки сенсомоторної кори головного мозку, зменшенню ознак дистрофічних та деструктивних змін в ішемізованому мозку.

6. Калієва сіль 2--аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону (4 мг/кг, внутрішньовенно) викликає зростання (максимально на 60%) рівня об’ємної швидкості мозкового кровотоку у наркотизованих котів, що свідчить про наявність у неї вазодилятуючого ефекту.

7. 5-денне введення сполуки 17 (3,5 мг/кг внутрішньоочеревинно), як і кавінтону (5 мг/кг), усуває ознаки гіперкоагуляції крові у щурів з гострим порушенням мозкового кровотоку: вміст фібриногену в плазмі крові в кінці лікування зменшується відповідно на 21% та 30% (р0,05). Водночас спостерігається блокування активності тканинного тромбопластину.

8. Калієвій солі 2--аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону притаманна дозозалежна антиконвульсивна дія на моделі кордіамінових і коразолових судом. При цьому за величиною показника ЕД₅₀ (тривалість латентного періоду судом) сполука 17 переважає кавінтон, відповідно, в 1,7 та 3,8 рази, поступаючись за ефективністю карбамазепіну (62 мг/кг в/ш).

9. Лікувальний ефект калієвої солі 2--аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону при ГПМК може бути пов’язаний із наявністю стимулюючої дії на мозковий кровотік, спроможністю усувати енергодефіцит та порушення оксидантно-антиоксидантного гомеостазу, покращувати реологічні властивості крові.

Список праць, опублікованих за темою дисертації.

1. Шеремета Р.О., Степанюк Г.І., Новиков В.П., Марінцова Н.Г. Порівняльний вплив калієвої солі 2--аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону та кавінтону на перебіг біоенергетичних процесів при гострій експериментальній ішемії мозку // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2005. - Т.6, №1. - С. 138-141. (Дисертант особисто виконав експериментальну частину, проаналізував отримані результати, підготовив матеріали до друку).

2. Шеремета Р.О., Степанюк Г.І., Новиков В.П., Марінцова Н.Г. Порівняльний вплив калієвої солі 2--аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону та кавінтону на процеси ліпідпереокиснення в головному мозку щурів з гострим порушенням мозкового кровотоку // Одеський медичний журнал. - 2005. - №2 (88). - С. 38-40. (Здобувач особисто виконав експериментальну частину, проаналізував отримані результати, підготував матеріали до друку).

3. Степанюк Г.І., Шеремета Р.О., Новиков В.П., Марінцова Н.Г. Порівняльний оцінка захисної дії нового амінокислотного похідного 1,4-нафтохінону та кавінтону на моделі гострого порушення мозкового кровотоку у щурів різних вікових груп // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2005. - №9(2). - С. 43-45. (Дисертант особисто виконав експериментальну частину, проаналізував отримані результати, підготовив матеріали до друку).

4. Степанюк Г.І., Шеремета Р.О., Новиков В.П., Марінцова Н.Г., Журахівська Л.Р. Церебропротекторна дія амінокислотовмісних похідних 1,4-нафтохінону на моделі гострої ішемії головного мозку // Одеський медичний журнал. - 2005. - №3(89). - С. 43-45. (Здобувач особисто виконав експериментальну частину, проаналізував отримані результати, підготував матеріали до друку).

5. Журахівська Л.Р., Комаровська-Порхнявець О.З., Марінцова Н.Г., Новиков В.П., Губицька І.І., Степанюк Г.І., Шеремета Р.О., Тендітна О.М., Макончук Д.Ю., Лисун В.М. Синтез, гостра токсичність, потигіпоксична та протиішемічна активності нових амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону // Фармацевтичний журнал. - 2005. - №3. - С.67-73. (Здобувачем особисто проведено дослідження гострої токсичності, протиішемічної та протигіпоксичної активності; проаналізовано отримані результати).

6. Піскун Р.П., Шеремета Р.О., Степанюк Г.І. Структурні зміни сенсомоторної кори великого мозку щурів в умовах гострого порушення мозкового кровообігу та при фармакокорекції похідним 1,4-нафтохінону // Вісник наукових досліджень. - 2006. - №3. - С. 60-62. (Здобувачем особисто виконано експериментальну частину, проаналізовано отримані результати, підготовлено матеріали до друку).

7. Степанюк Г.І., Шеремета Р.О., Пашинська О.С., Козирєв С.Н. Експериментальне дослідження антиконвульсивної активності калієвої солі 2--аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону // Вісник Вінницького медичного університету. - 2006. - №10(1). - С. 22-24. (Здобувачем особисто виконано експериментальну частину, проаналізовано отримані результати, підготовлено матеріали до друку).

8. Шеремета Р.О. Характеристика гемореологічних властивостей калієвої солі 2--аланіно-3-хлор-1,4-нафтохінону при експериментальній ішемії головного мозку // Biomedical and Biosocial Anthropology. - 2007 №8. - Р.15-18.

9. Шеремета Р.О., Дякова О.В., Кирничний А.І. Порівняльна оцінка церебропротекторної дії кавінтону, вінборону, пірацетаму, пентоксифіліну, емоксипіну та натрію оксибутирату на моделі гострого порушення мозкового кровотоку // «Актуальні питання фармакології»: Мат. ІV Української наук.-практ. конф. з міжнародною участю з клін. фармакології. - Вінниця, 2004. - С.166-167.

10. Шеремета Р.О. Експериментальне дослідження церебропротекторних властивостей нових амінокислотовмісних похідних 1,4-нафтохінону // Мат. ХІ Університетської наук.-практ. конф. молодих вчених та фахівців. - Вінниця, 2005. - С.87.

11. Шеремета Р.О., Степанюк Г.І. Порівняльний вплив аланінвмісного похідного 1,4-нафтохінону та кавінтону на летальність старих щурів з гострим порушенням мозкового кровотоку // «Від фундаментальних досліджень до медичної практики»: Мат. Всеукраїнської наук.-практ. конф. молодих вчених і спеціалістів. - Харків, 2005. - С. 181.

12. Миколів О.Б., Журахівська Л.Р., Марінцова Н.Г., Губицька І.І., Болібрух Л.Д., Новіков В.П., Шеремета Р.О., Степанюк Г.І. Біологічна активність амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону // Вісник Вінницького національного медичного університету: Тези доповідей до науково-практичної конференції «Актуальні питання фармакології», Вінниця, 26-27 жовтня. - 2007. - №11 (2/2). - С.791.

13. Патент на корисну модель №19337. Застосування калієвої солі N-(1,4-діоксо-3-хлор-1,4-дигідронафт-2-ил) аланіну як сполуки, що проявляє протисудомну дію / О.Б. Миколів, Л.Р. Журахівська, Г.І. Степанюк, Р.О. Шеремета та ін. - Заявлено 05.06.2006; Опубліковано 15.12.2006, Бюл. № 12. (Здобувачем проведені експериментальні дослідження, проаналізовано отримані результати).