Анотація до роботи:

Перехода Л.О. ”Синтез та дослідження амідів 1,1,3-пропантрикарбонової та 1,1,3,3-пропантетракарбонової кислот”. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. – Національний фармацевтичний Університет, Харків, 2003.

Одержано нову групу біологічно активних похідних: анілідів кротонової та коричної кислот, симетричних діанілідів малонової кислоти; амідів 2-метил та 2-феніл-1,1,3-пропантрикарбонової кислоти; анілідів 1,1,3,3-пропантетракарбонової кислоти; розроблено препаративні методи синтезу цих сполук. Вивчено поведінку дибензиламіду малонової кислоти та анілідів кротонової і коричної кислот в умовах реакції Міхаеля. Проведено порівняльний аналіз альтернативних шляхів одержання симетричних діанілідів малонової кислоти. Вперше встановлено, що в умовах взаємодії з дихлорметаном та параформом діаніліди малонової кислоти утворюють аніліди 1,1,3,3-пропантетракарбонової кислоти та запропоновано механізм відповідних хімічних перетворень. Будову синтезованих речовин доведено методами ІЧ-, УФ-та ПМР-спектроскопії Досліджено біологічну активність синтезованих сполук та зроблено висновки щодо залежності їх дії від структури. N,N-дибензил-N-(1-нафтил)амід 2-метил-1,1,3-пропантрикарбонової кислоти, якому притаманні виражені протисудомні властивості, переданий для проведення поглиблених фармакологічних досліджень.

1. Розроблено методи синтезу та отримано нові групи біологічно-активних сполук:

-аміди 2-метил та 2-феніл-1,1,3-пропантрикарбонової кислоти (взаємодією дибензиламіду малонової кислоти та анілідів кротонової та коричної кислот в умовах реакції Міхаеля);

- N,N,N,N-заміщені аміди 1,1,3,3-пропантетракарбонової кислоти (“зшиванням” двох молекул симетричних діанілідів в присутності дихлорметану та параформу).

2. Як напівпродукти реакції синтезовані аніліди кротонової та коричної кислот (ацилюванням ароматичних амінів хлорангідрідами відповідних кислот) та симетричні діаніліди малонової кислоти (взаємодією діетилмалоната та дихлорангідрида малонової кислоти з ароматичними амінами).

3. Експериментально доведено, що при взаємодії з дихлорметаном та параформом діаніліди малонової кислоти утворюють аніліди 1,1,3,3-пропантетракарбонової кислоти. Запропоновано хімізм перетворень, які відбуваються при цьому.

4. Будову синтезованих сполук доведено методами УФ-, ІЧ-, ПМР-спектроскопії; даними елементного аналізу. Чистота контролювалась методом тонкошарової хроматографії у різних системах розчинників.

5. За допомогою спектрів ПМР доведено стереохімічну структуру анілідів кротонової кислоти. Вивчена залежність між характером та положенням замісників в ароматичному залишку анілідів кротонової кислоти та реакційною здатністю молекули. Виведена кореляція між хвильовим числом смуги “амід-I” та константою Гамета в анілідах кротонової кислоти.

6. Первинний фармакологічний скринінг показав, що синтезовані сполуки являються помірно токсичними. Вивчено протисудомну, противірусну та антибактеріальну активності дослідних речовин.

7. Вивчення протисудомної активності показало, що більшість синтезованих сполук здатні виявляти антагонізм судомному ефекту кордіаміну та електричного струму.

8. Виявлена сполука N,N-дибензил-N-(1-нафтил)амід 2-метил- 1,1,3-пропантрикарбонової кислоти, протисудомна активність якої на моделі електрошоку перевищує активність препарата порівняння фенобарбітала за тривалістю судом, що дозволяє рекомендувати цю речовину для поглиблених випробувань.

9. Для потенційної протисудомної субстанції N,N--дибензил-N-(1-нафтил)аміда 2-метил- 1,1,3-пропантрикарбонової кислоти розроблено методи якісного, кількісного визначення та проект АНД.

Публікації автора:

1. Безуглий П. О., Георгіянц В. А., Перехода Л. О., Гарна Н. В., Сич І. А. Алкіл - та ариламіди кротонової кислоти як напівпродукти синтезу біологічно активних сполук. // Вісник фармації. – 2000. -Т 3, № (23). - с.7-10. (Особисто здобувачем зроблено: здійснено синтез, підтверджено структуру синтезованих сполук, встановлено зв’язок між біологічною активністю та будовою синтезованих речовин, участь у написанні статті).

2. Безуглий П.О., Георгіянц В.А, Перехода Л.О., Рахімова М.В., Марусенко Н.А., Таран А.В. Синтез, фізико-хімічні та фармакологічні властивості арил (алкіл) амідів коричної кислоти. // Фармацевтичний журнал. - 2001. - №6. - с.45-47.(Особисто здобувачем зроблено: здійснено синтез, підтверджено структуру синтезованих сполук, встановлено зв’язок між біологічною активністю та будовою синтезованих речовин, участь у написанні статті)

3. Безуглий П.О., Георгіянц В.А., Перехода Л.О., Бевз Н.Ю., Таран А.В. Синтез нових симетричних діамідів малонової кислоти як потенційних біологічно активних речовин. // Медична хімія. - 2001. - Т 3, №3. -с.78-79.(Особисто здобувачем зроблено: здійснено синтез, підтверджено структуру синтезованих сполук, встановлено зв’язок між біологічною активністю та будовою синтезованих речовин, участь у написанні статті).

4. Георгиянц В.А., Безуглый П.А., Перехода Л.А. Взаимодействие N,N`-дибензиламида малоновой кислоты c арил-(алкил-)амидами кротоновой кислоты в условиях реакции Михаэля // Журнал органической химии. - 2002. – Т 38, Вып.3.-с.475-476.(Особисто здобувачем зроблено: вивчена поведінка похідних малонової, кротонової та коричної кислот в умовах реакції Міхаеля, здійснено синтез амідів 2-метил та 2-феніл пропантрикарбонової кислоти, підтверджено структуру синтезованих сполук, встановлено зв’язок між біологічною активністю та будовою синтезованих речовин, участь у написанні статті).

5. Безуглий П.О., Георгіянц В.А., Перехода Л.О., Бевз Н.Ю., Таран А.В. Нові перспективні протисудомні засоби – похідні малонової та коричної кислот. // Лекарства-человеку. - 2001. - Т XV, №1-2. - С.86-89 (Особисто здобувачем зроблено: здійснено синтез, підтверджено структуру синтезованих сполук, встановлено зв’язок між біологічною активністю та будовою синтезованих речовин, участь у написанні статті).

6. Георгиянц В.А., Безуглый П.А., Перехода Л.А., Гарная Н. В., Сыч И. А. Cинтез, физико-химические и фармакологические свойства N, N, N, N-замещенных амидов 1,1,3,3-пропантетракарбоновой кислоты // Журнал органической химии. - 2003. – Т 39, Вып.4.-с.510-513.(Особисто здобувачем зроблено: вивчена взаємодія симетричних діанілідів з параформом та дихлорметаном, здійснено синтез амідів 1,1,3,3- пропантетракарбонової кислоти, підтверджено структуру синтезованих сполук, встановлено зв’язок між біологічною активністю та будовою синтезованих речовин, участь у написанні статті).

7. Безуглий П.О., Георгiянц В.А., Перехода Л.О. Синтез і протисудомна активність амідів 2-метил-1,1,3-пропантрикарбонової кислоти. Матеріали V Національного зїзду фармацевтів України.”Досягнення сучасної фармації і перспективи її розвитку у новому тисячолітті.” -1999. - С.441.

8. Перехода Л. О., Коробкова І.В, Георгіянц В. А., Безуглий П. О., Сич І. А. Створення нового противірусного засобу на основі малонової кислоти. //Клінічна фармація Матеріали конференції.-2000. -Том 4, №4. -С.69.

9. Безуглий П.О., Георгiянц В.А., Перехода Л.О. Синтез амiдiв 1,1,3,3-пропантетракарбонових кислот як потенцiйних біологічно активних речовин. //Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції “Вчені України -вітчизняній фармації”.-2000.-С 8-10.

10. Безуглий П.О., Георгiянц В.А., Перехода Л.О, Бевз Н.Ю Синтез амiдiв пропантетракарбонових кислот як потенцiйних антиконвульсантів. //Матеріали XIX Української конференції з органічної хімії. Львів. - 2001. - С.314.

11. Безуглий П.О., Георгіянц В. А., Перехода Л. О. Розробка методів стандартизації потенційної протисудомної субстанції // Матеріали конференції “Фармація XXI століття”.-2002. – С.98-99