Анотація до роботи:

Роман О.М. Синтез, перетворення та властивості 3,5-дизаміщених 4-тіазолідонів. –Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. Львівський державний медичний університет імені Данила Галицького, Міністерство охорони здоров'я України, Львів, 2003.

Дисертація присвячена пошуку нових біологічно активних сполук з групи 3,5-дизаміщених 4-тіазолідонів та їх похідних з використанням методології традиційного органічного синтезу, віртуального та фармакологічного скринінгу і QSAR-2D аналізу.

Оптимізовано метод синтезу 5-ариліден-3-R-2-тіоксотіазолідин-4-онів. Запропоновано новий метод синтезу 3-арил-2-метиліден-4-тіазолідонів на основі амідів ціаноцтової кислоти, встановлено реакційну здатність їх метиленової групи в положенні 5 і одержано ряд 5-ариліденпохідних.

Запропоновано метод синтезу 5-ариліден-2,4-тіазолідиндіон-3-алканкарбонових кислот з різною довжиною алкільного радикалу та синтезовано комбінаторну бібліотеку амідів зазначених гетероциклічних кислот. Розроблено оптимальний підхід до синтезу імідів 5-ариліден-4-тіазолідон-3-алкандикарбонових кислот з арильними та амінокислотними фрагментами в молекулах.

Синтезовано ряд нових тіазолотіопіранів на основі реакції гетеродієнового синтезу, одержано неописані в літературі конденсовані гетероциклічні системи з фрагментом борнану в молекулі та запропоновано новий варіант ”доміно” реакції для 5-ариліденізороданінів.

Структура синтезованих сполук підтверджена методами ІЧ-, мас- та ПМР-спектроскопії.

На основі фармакологічних досліджень, обгрунтованих віртуальним скринінгом, виділено групу “структур-лідерів”, які характерні високою антиексудативною активністю і є практично нетоксичними сполуками. Проведено QSAR-2D аналіз результатів фармакологічного дослідження, на основі якого сформульовано вимоги до структур з протизапальною дією для дизайну та цілеспрямованого синтезу біологічно активних сполук з групи 4-тіазолідонів. Підтверджено достовірність методу. На основі вивчення антимікробної активності синтезованих сполук виявлено похідні роданіну і тіазолотіопірану, яким характерна висока активність у відношенні до поліантибіотикорезистентних штамів стафілококу.

1. Розроблено ефективні методи одержання і синтезовано 127 нових похідних 3,5-дизаміщених 4-тіазолідонів та споріднених гетероциклічних систем, встановлена їх будова, вивчені фізико-хімічні параметри та біологічна активність. На основі комплексу досліджень кореляції "структура-активність", який включав віртуальний і традиційний фармакологічний скринінг, QSAR-2D аналіз, виділено ряд "сполук-лідерів" з високою антиексудативною та антимікробною активністю для поглиблених досліджень, дизайну та спрямованого синтезу нових біологічно активних похідних тіазолідину.

2. Метод синтезу тіокарбоніл-біс-тіогліколевої кислоти як вихідної речовини для одержання 3-заміщених роданінів може бути оптимізований шляхом взаємодії CS₂ з Na₂S в присутності KOH, що значно прискорює процес і збільшує вихід.

3. Встановлено, що реакція гетероциклізації амідів 3-толуїдино-2-ціан-3-тіоксопропанових кислот з монохлороцтовою кислотою проходить з утворенням 4-тіазолідонового циклу, на основі чого запропоновано новий метод синтезу 3-арил-2-метиліден-4-тіазолідонів.

4. Показано, що алкілювання калійних солей 5-ариліден-2,4-тіазолідиндіонів монохлорацетатом та -хлорпропіонатом натрію і -бутиролактоном є ефективним методом синтезу важкодоступних 5-ариліден-2,4-тіазолідиндіон-3-алканкарбонових кислот з різною довжиною алкільного радикалу, що позволяє синтезувати комбінаторну бібліотеку амідів зазначених гетероциклічних кислот на основі відповідних хлорангідридів, одержаних взаємодією гетероциклічних карбонових кислот з SOCl₂ в середовищі бензолу.

5. Доведено, що взаємодія 5-ариліден-4-оксо-2-тіоксо-3-тіазолідинілсукцинатних кислот з еквімолекулярною кількістю SOCl₂ в середовищі безводного діоксану приводить до відповідних циклічних ангідридів, які можуть реагувати з ароматичними амінами та амінокислотами в середовищі оцтової кислоти з утворенням циклічних імідів, існуючих у вигляді суміші енантіомерів. Структурно подібні іміди 2,4-тіазолідиндіонового ряду можуть бути синтезовані алкілюванням калійних солей 5-ариліден-2,4-тіазолідиндіонів арилімідами хлорсукцинатної кислоти.

6. Встановлено, що 5-іліден-3-(R-бензил)-4-тіоксо-2-тіазолідони в умовах гетеродієнового синтезу з ангідридами та імідами малеїнової і 5-норборнен-2,3-дикарбонової кислот утворюють тіазолотіопіранові системи, в тому числі оригінальні гетероцикли з фрагментами борнану в молекулі. При взаємодії 5-(2-оксифенілметиліден)-3-(R-бензил)-ізороданінів з ангідридом малеїнової кислоти проходить "доміно" реакція, яка включає гетеродієновий синтез та естерифікацію проміжного продукту.

7. На підставі вивчення спектрів ПМР встановлено, що для похідних 4-тіазолідону реакція конденсації з ароматичними альдегідами проходить селективно з утворенням Z-ізомерів.

8. Фармакологічні дослідження, обгрунтовані віртуальним скринінгом, дозволяють виділити 9 “структур-лідерів”, які характеризуються високою антиексудативною активністю в порівнянні з вольтареном, аспірином, бутадіоном та ібупрофеном і є перспективними для поглиблених фармакологічних досліджень. Найвищу антиексудативну активність виявляють 3-арил-5-[(4-фторфеніл)метиліден]-2-тіоксотіазолідин-4-они - практично нетоксичні сполуки, на які одержано позитивне рішення на видачу деклараційного патенту України на винахід.

9. Сформульовано вимоги до структур з протизапальною дією для дизайну та спрямованого синтезу біологічно активних сполук з групи 4-тіазолідонів на основі QSAR-2D аналізу результатів фармакологічного дослідження. Підтверджено достовірність методу синтезом 3-(3-трифторметилфеніл)-5-(4-фторфеніл)метиліден-2-тіоксотіазолідин-4-ону, антиексудативна дія якого в експерименті еквівалентна активності вольтарену.

10. На основі вивчення антимікробної активності синтезованих сполук виявлено похідні роданіну і тіазолотіопірану, які проявляють високу активність у відношенні до поліантибіотикорезистентних штамів стафілококу; зокрема 3-(4-бромфеніл)-5-(4-бромфеніл)метиліден-2-тіоксотіазолідин-4-он з найбільш вираженим бактерицидним ефектом щодо грам-негативних і грам-позитивних мікроорганізмів запропоновано для поглиблених досліджень.

Публікації автора:

1. Роман О.М., Лесик Р.Б., Нєктєгаєв І.О.. Пошук біологічно активних сполук серед арилімідів 5-ариліденроданін-3-дикарбонових кислот // Фармацевтичний журнал. -2002. -№5. -С.47-51. Особистий внесок автора: розробка методу синтезу ангідридів та арилімідів 5-ариліденроданін-3-дикарбонових кислот, інтерпретація спектрів ПМР, обробка результатів віртуального скринінгу.

2. Синтез та протизапальна активність 3-арил-5-ариліден-2-тіоксотіазолідин-4-онів / О.М. Роман, І.О. Нєктєгаєв І.О., В.Я. Горішній, Р.Б. Лесик // Фармацевтичний журнал -2002. -№ 3. -С. 56-59. Особистий внесок автора: синтез та інтерпретація спектральних характеристик 3-арил-5-ариліден-2-тіоксотіазолідин-4-онів.

3. Синтез та протизапальна активність 3-R-5-ариліден-2-тіоксотіазолідин-4-онів / О.М. Роман, І.О. Нєктєгаєв, Р.Б. Лесик, З.Я. Паращук // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Вип. VII. –Запоріжжя, 2001. –С.95-99. Особистий внесок автора: удосконалення методу синтезу тіокарбоніл-біс-тіогліколевої кислоти, синтез 3-R-5-ариліден-2-тіоксотіазолідин-4-онів на основі гідразиду ванілінової кислоти та толуїдинів, інтерпретація спектрів ПМР.

4. Синтез біологічно активних 3-оксіарилроданінів / Р.Б. Лесик, О.В. Владзімірська, Б.С. Зіменковський, В.Я. Горішній, І.О. Нєктєгаєв, О.М. Роман, О.П. Волос, О.І. Вовк // Вісник наукових досліджень. -1998. -№1-2. -С.21-23. Особистий внесок автора: удосконалення методу синтезу тіокарбоніл-біс-тіогліколевої кислоти.

5. Search of new anti-inflammatory drugs among the derivatives of thiazolidine / V.J. Horishny, O.V. Vladzimirska, B.S. Zimenkovsky, R.B. Lesyk, O.M. Roman, I.O. Nektegayev // European Journal of Pharmaceutical Sciences. -Vol.4.Suppl. -1996. -S.107. Особистий внесок автора: синтез 5-ариліден-4-тіазолідонів, інтерпретація спектральних характеристик та результатів фармакологічних досліджень.

6. The synthesis of biologically active mono- and bicyclic derivatives of thiazolidine / V. Horishny, O. Vladzimirska, A. Horishnya, I. Demchuk, О. Roman // Scientia Pharmaceutica. –1997. -№1-2. –S.91. Особистий внесок автора: синтез 5-ариліден-4-тіазолідонів, інтерпретація спектральних характеристик та результатів фармакологічних досліджень.

7. Roman O., Lesyk R. New thiazolidones-4 as the potential NSAIDs and choleretics // 2^nd International Conference of PhD students. Section proceedings. Medical Science. -1999. -P.55-56. Особистий внесок автора: синтез 3,5-дизаміщених 4-тіазолідонів, обгрунтування кореляції між структурою та протизапальною активністю сполук.

8. Синтез потенційних протизапальних, антипіретичних і анальгетичних засобів, похідних тіазолідину / В.Я. Горішній, О.В. Владзімірська, Р.Б. Лесик, І.О. Нектегаєв, О.М. Роман, Ю.Б. Телепко // Тези доповідей XVIІ Української конференції з органічної хімії. –Харків, -1995. -С.630. Особистий внесок автора: синтез 3-арилроданінів та їх 5-ариліденпохідних.

9. Синтез биологически активных 3-арилроданинов / Е.В. Владзимирская, В.Я. Горишний, Р.Б. Лесык, А.М. Роман, И.А. Нектегаев // Тезисы докладов XIX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы. -Казань, 1995. –С.137. Особистий внесок автора: оптимізація методів синтезу 3-арилроданінів та їх 5-ариліденпохідних.

10. Синтез і протизапальні властивості 3-заміщених 2-тіотіазолідону-4 на основі ароматичних амінів та гідразидів ароматичних кислот / В.Я. Горішній, О.В. Владзімірська, Б.С. Зіменковський, О.М. Роман, І.О. Нєктєгаєв, О.Р. Піняжко // Матеріали науково-практичної конференції, присвяченої 75-річчю УФА. –Харків, 1996. –С.30-31. Особистий внесок автора: синтез похідних 2-тіотіазолідону на основі ароматичних амінів та гідразидів ароматичних кислот, інтерпретація спектральних характеристик.

11. Синтез та антиексудативна активність похідних тіазолідону-4 на основі ароматичних амінів / В.Я. Горішній, І.Л. Демчук, О.М. Роман, Р.Б. Лесик, І.О. Нектегаєв // Тези доповідей Української конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів (ХАГ-97)”. –Харків, 1997. -С.195. Особистий внесок автора: синтез 5-ариліден-4-тіазолідонів, інтерпретація спектральних характеристик та результатів фармакологічних досліджень.

12. Синтез и биологическая активность производных 2,4-диоксотиазолидин-3- и 5-карбоновых кислот / Р.Б. Лесык, Б.С. Зименковский, И.Н. Лозинский, С.М. Голота, Н.Я. Троцько, И.И. Соронович, А.М. Роман, М.М. Козловский, И.А. Нектегаев // Материалы І Международной Конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» –М., 2001. –Т.2. –С.185. Особистий внесок автора: розробка методів синтезу та перетворень 5-ариліден-2,4-тіазолідиндіон-3-алканкарбонових кислот з різною довжиною вуглеводневого радикалу.

13. Роман О.М., Лесик Р.Б. 5-Ариліден-4-тіазолідон-3-алканкарбонові кислоти як потенційні біологічно активні сполуки // IV Регіональна конференція молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії. –Дніпропетровськ, 2002. -С.43. Особистий внесок автора: розробка підходу до синтезу 5-ариліден-4-тіазолідон-3-алканкарбонових та дикарбонових кислот та методів їх хімічної модифікації, інтерпретація спектральних характеристик.

14. Исследование закономерностей корреляции "структура – биологическая активность" среди производных тиазолидина / Р.Б. Лесык, Б.С. Зименковский, Н.Е. Штойко, А.М. Роман, Г.В. Казьмирчук // The International Symposium devoted to the 100-th anniversary of academician A.V. Kirsanov. Abstracts. –Kyiv, 2002. –P.88. Особистий внесок автора: синтез сполук з протизапальною активністю, інтерпретація результатів віртуального та фармакологічного скринінгу.