Таран Катерина Анатоліївна. Синтез, хімічні та біологічні властивості анілідів 1-R-4-гідрокси-2- оксохінолін-3-карбонових кислот і їх структурних аналогів: Дис... канд. фармац. наук: 15.00.02 / Національна фармацевтична академія України. - Х., 2001. - 140арк. - Бібліогр.: арк. 112-133.
Анотація до роботи:
Таран К.А. “Синтез, хімічні та біологічні властивості анілідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот і їх структурних аналогів”. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. – Національна фармацевтична академія України, Харків, 2001.
Одержано нову групу біологічно активних похідних хіноліну: аніліди 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот, 1-R-3-(2Н-1,2,4-бензотіадіазин-1,1-діоксид-3-іл)-4-гідрокси-2-оксохіноліни, 1-R-3-феніл-4-гідрокси-2-оксохіноліни; розроблено препаративні методи синтезу цих сполук. В результаті досліджень реакції термолізу етилових ефірів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот встановлено структуру утворених при цьому 5,9-ди-R-6,7,8-триоксодихіноліно[3,4-b:3',4'-e]4Н-піранів та запропоновано механізм відповідних хімічних перетворень. Вивчено поведінку 2-сульфаміланілідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот під впливом різних циклізуючих реагентів. Проведено порівняльний аналіз альтернативних шляхів одержання 1-R-3-феніл-4-гідрокси-2-оксохінолінів. Досліджено біологічну активність синтезованих сполук та зроблено висновки щодо залежності їх дії від структури. 3-Феніл-1-гексил-4-гідрокси-2-оксохінолін, якому притаманні виражені протимікробні, протизапальні та анальгетичні властивості, переданий для проведення поглиблених фармакологічних досліджень.
Одержано нову групу біологічно активних сполук: аніліди 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот; 1-R-3-(2Н-1,2,4-бензотіадіазин-1,1-діоксид-3-іл)-4-гідрокси-2-оксохіноліни та 1-R-3-феніл-4-гідрокси-2-оксохіноліни (85 не описаних в літературі сполук).
Встановлено, що в умовах термолізу етилові ефіри 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот утворюють 5,9-ди-R-6,7,8-триоксодихіноліно[3,4-b:3',4'-e]4Н-пірани, структуру яких доведено комплексом мас-спектрометричних, рентгеноструктурних, термогравіметричних досліджень, а також спектроскопією ПМР. Запропоновано механізм відповідних хімічних перетворень.
З урахуванням даних, отриманих при вивченні поведінки етилових ефірів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот в процесі термолізу, запропоновано удосконалений метод синтезу анілідів цих кислот. За розробленою методикою одержано відповідні 4-гідрокси- та 4-алкоксианіліди, які містять такий відомий фармакофор, як п-амінофенол.
Шляхом внутрішньомолекулярної циклізації 2-сульфаміланілідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот синтезовано 1-R-3-(2Н-1,2,4-бензотіадіазин-1,1-діоксид-3-іл)-4-гідрокси-2-оксохіноліни. Досліджено особливості відношен-ня зазначених 2-сульфаміланілідів з алкільним замісником в сульфамоїльному залишку до дії різних циклізуючих реагентів.
Проведено порівняльний аналіз існуючих та запропонованих нами альтернативних шляхів одержання 3-фенілпохідних 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолінів. Взаємодією алкілантранілатів з фенілацетилхлоридом з наступною циклізацією утворених анілідів за Дікманом, синтезовано низку 1-R-3-феніл-4-гідрокси-2-оксохінолінів. Одержано їх структурні аналоги з модифікаціями в 4 положенні хінолінового циклу.
Структура та чистота синтезованих сполук доведені результатами ПМР-, ІЧ-, УФ-спектроскопії, мас-спектрометричного, рентгеноструктурного, термогравіметрич-ного аналізів, даними тонкошарової хроматографії та елементного аналізу. В окремих випадках використовували зустрічний синтез.
Досліджено анальгетичну, протизапальну, жарознижуючу, антиоксидантну, діуретичну, психотропну та протимікробну активність синтезованих сполук. Одержані при цьому результати свідчать, що:
анальгетична та протизапальна дія окремих 4-гідрокси- та 4-алкоксианілідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот перевищує препарати порівняння. Поряд з тим антиоксидантні та жарознижуючі властивості цих сполук є помірними;
виражений діуретичний ефект, як і очікувалось, виявили 1-R-3-(2Н-1,2,4-бензотіадіазин-1,1-діоксид-3-іл)-4-гідрокси-2-оксохіноліни. Введення замісників (Cl та сульфамідного угрупування) до бензотіадіазинового фрагмента призвело до різкого зниження діуретичної активності;
серед 3-фенілзаміщених 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолінів знайдено сполуки з вираженою протимікробною дією; встановлено, що для її прояви необхідна присутність 4-гідроксигрупи в хіноліновому фрагменті;
найбільш перспективною сполукою слід визнати 3-феніл-1-гексил-4-гідрокси-2-оксохінолін, який характеризується високим рівнем протимікробної активності (особливо по відношенню до патогенних штамів Staphylococcus aureus і Streptococcus), при цьому він виявив виражені протизапальний та анальгетичний ефекти і низьку токсичність.
З метою подальшого впровадження в медичну практику 3-феніл-1-гексил-4-гідрокси-2-оксохінолін передано для проведення поглиблених доклінічних досліджень як потенційний протимікробний засіб. Розроблено проект АНД і технологічний тимчасовий регламент на виробництво.
Публікації автора:
4-Оксихинолоны-2. 40. Синтез и биологические свойства анилидов 1Н-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот / И.В. Украинец, С.Г. Таран, О.В. Горохова, Е.А. Таран, Джарадат Нидаль Амин, И.Ю. Петухова // Химия гетероцикл. соединений. – 2000. - № 2. – С. 203-206. (Особисто здобувачем зроблено: розроблено метод синтезу та здійснено синтез, підтверджено структуру синтезованих сполук, встановлено зв’язок між біологічною активністю та будовою синтезованих речовин, участь у написанні статті).
4-Оксихинолоны-2. 42. Синтез и биологические свойства 1-R-2-оксо-(2Н-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид-3-ил)-4-гидроксихинолинов / И.В. Украинец, Е.А. Таран, О.В. Горохова, Джарадат Нидаль Амин, Л.Н. Воронина, И.В. Порохняк // Химия гетероцикл. соединений. – 2000. – № 3. – С. 409-414. (Особисто здобувачем зроблено: розроблено методи синтезу та здійснено синтез, підтверджено структуру синтезованих сполук, встановлено зв’язок між біологічною активністю та будовою синтезованих речовин, участь у написанні статті).
Синтез та біологічні властивості 3-фенілзаміщених 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолінів / І.В. Українець, К.А. Таран, Л.В. Сидоренко, І.Ю. Пєтухова, Н.І. Філімонова // Вісник фармації. – 2001. – Т. 26, № 2. – С. 3-8. (Особисто здобувачем зроблено: розроблено методи синтезу та здійснено синтез, підтверджено структуру синтезованих сполук, встановлено зв’язок між біологічною активністю та будовою синтезованих речовин, написання статті).
Синтез та біологічні властивості 4-гідроксианілідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот / І.В. Українець, К.А. Таран, Л.М. Вороніна, О.І. Набока // Фармац. журн. – 2001. - № 6. - С. 48-52. (Особисто здобувачем зроблено: розроблено метод синтезу та здійснено синтез, підтверджено структуру синтезованих сполук, встановлено зв’язок між біологічною активністю та будовою синтезованих речовин, написання статті).
Синтез та біологічні властивості 4-алкоксианілідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот / І.В. Українець, К.А. Таран, О.І. Набока, І.В. Сенюк // Вісник фармації – 2001. – Т.28, № 4. – С. 16-19. (Особисто здобувачем зроблено: розроблено метод синтезу та здійснено синтез, підтверджено структуру синтезованих сполук, встановлено зв’язок між біологічною активністю та будовою синтезованих речовин, написання статті).
І.В. Українець, К.А. Таран. Синтез та діуретичні властивості 1-R-2-оксо-3-(2Н-1,2,4-бензотіадіазин-1,1-діоксид-3-іл)-4-гідроксихінолінів // Тез. доп. XVІІІ Української конф. з органічної хімії. - Дніпропетровськ, 1998. - Ч. 2. - С. 366.
К.А. Таран, І.В. Українець, П.О. Безуглий. Вивчення будови продуктів термолізу етилових ефірів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот // Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті: Матеріали V національного з’їзду фармацевтів України. – Харків, 1999. - С. 456-457.
К.А. Таран, І.В. Українець, С.Г. Леонова. Синтез, хімічні перетворення та антимікробна активність 3-феніл-1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів // Тез. доп. міжнародної конф. “Хімія азотовмісних гетероциклів”. – Харків, 2000. – С. 240.
К.А. Таран, Л.М. Вороніна, О.І. Набока. Пошук анальгетичних та протизапальних засобів серед анілідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот // Тез. доп. ХІХ Української конф. з органічної хімії. – Львів, 2001. – С. 296.
