Анотація до роботи:

Маловічко О.Л. Синтез та властивості RGD міметиків на основі азотовмісних гетероциклів. Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 – біоорганічна хімія. Фізико-хімічний інститут
ім. О.В. Богатського НАН України, Одеса, 2007.

Робота присвячена синтезу та вивченню властивостей RGDF міметиків, які містять фрагменти 4-оксо-4-(піперазин-1-іл)бутанової, 4-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)-4-оксобутанової, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-карбонової, 3-[(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)карбоніл]бензойних кислот і -арил--аланінів.

Синтезовано новий RGDF пептидоміметик - 3-[4-оксо-4-(піперазин-1-іл)бутириламіно]бензоїл-D,L-b-(3,4-метилендіоксифеніл)-b-аланін, який має високу антиагрегаційну активність in vitro (IC₅₀ = 3.5^.10^-8 М). На його основі отримано “подвійний пролік” (ex vivo антиагрегаційна активність, ID₅₀ = 0.22 мг/кг).

Вперше запропоновано для молекулярного дизайну RGDF міметиків залишки 4-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)-4-оксобутанової і
3-[(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)карбоніл]бензойної кислот як замінники Arg-Gly-ділянки RGD пептиду, та залишок 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-карбонової кислоти, як біоізостер аргінілу. Синтезовані на їх основі RGDF міметики є ефективними антагоністами _IIb3 (IC₅₀ ~ 10^-8 – 10^-10 М).

Встановлено, що молекулярною мішенню синтезованих RGDF міметиків є глікопротеїновий комплекс GP IIb/IIIa (_IIb3).

Вищенаведені показники антиагрегаційної активності і афінітету дозволяють розглядати нові RGDF міметики, похідні 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну, як потенційні сильнодіючі антиагрегаційні препарати.

1. Вперше показано, що залишки 4-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл)аміно-4-оксобутанової та 3-[(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)карбоніл]бензойної кислот є замінниками Arg-Gly-ділянки RGD пептиду, а залишок 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-карбонової кислоти є біоізостером аргінілу. Всі ці залишки можуть бути використані для молекулярного дизайну і є придатними для побудови RGD міметиків – ефективних інгібіторів агрегації тромбоцитів і антагоністів _IIb3.

2. Встановлено, що введення до молекул RGDF міметиків – похідних
   4-оксо-(4-піперазин-1-іл)бутанової кислоти, залишку м-амінобензойної кислоти замість фрагменту Gly приводить до отримання високоактивних інгібіторів агрегації тромбоцитів, що проявляють активність як у дослідах in vitro, так і у дослідах ex vivo.

3. Показано, що молекулярною мішенню RGD міметиків – похідних
   4-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл)аміно-4-оксобутанової, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-карбонової і 3-[(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл-аміно)карбоніл]бензойних кислот, є глікопротеїновий комплекс GP IIb/IIIa (_IIb3).

4. RGD міметики (34, 55 і 73), що проявили максимальний афінітет до _IIb3 та антиагрегаційну активність, являються перспективними як потенційні антиагреганти.

5. На підставі даних двовимірної спектроскопії ЯМР встановлено, що у розчині DМSО RGDF міметик (4-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл)аміно-4-оксо-бутаноїл-D--феніл--аланін) знаходиться переважно у “витягнутій” конформації.

Публікації автора:

1. Крысько А.А., Маловичко О.Л., Кабанова Т.А., Мазепа А.В. Синтез и антиагрегационная активность нового RGDF-миметика // Биоорганическая химия. – 2004. – Т. 30, № 6. – С. 594 – 598. (Синтез сполук, участь в обговоренні результатів).

2. Крысько А.А., Андронати С.А., Маловичко О.Л., Кабанова Т.А., Ракипов Э.М. Синтез этилового эфира м-[4-оксо-4-(4-этоксикарбонил-пиперазин-1-ил)бутириламино]бензоил-D,L-b-(3,4-метилендиоксифенил)-b-аланина и его антиагрегационная активность при пероральном введении // Доповіді НАН України. – 2005. – № 1. – С. 167 – 170. (Виконання хімічного експерименту, аналіз, трактовка отриманих результатів).

3. Malovichko O.L., Petrus A.S., Krysko A.A., Kabanova T.A., Andronati S.A., Karaseva T.L., Kiriyak A.V. Derivatives of 7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline and isophthalic acids as novel fibrinogen receptor antagonists // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. – 2006. – Vol. 16, № 20. – P. 5294 – 5297. (Синтез сполук, участь в обговоренні результатів).

4. Krysko A.A., Malovichko O.L., Andronati S.A., Kabanova T.A., Karaseva T.L., Petrus A.S. Novel fibrinogen receptor antagonists – RGDF mimetics, 4-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-yl)amino-4-oxobutyric acid derivatives // Medicinal Chemistry. – 2006. – Vol. 2, № 3. – P. 295 – 298. (Синтез сполук, обробка спектральних даних, участь в обговоренні результатів).

5. Крысько А.А., Маловичко О.Л., Петрусь А.С. Синтез нового RGDF-пептидомиметика на основе 4-оксо-4-(пиперазин-1-ил)бутановой кислоты и остатка м-аминобензойной кислоты // Четверта всеукраїнська наукова конф. студентів і аспірантів “Сучасні проблеми хімії”. – Київ, 2003. – С. 113.

6. Маловичко О.Л., Петрусь А.С., Ракипов Э.М. Синтез новых антагонистов фибриногеновых рецепторов – RGDF-миметиков, производных
   4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)амино-4-оксо-бутановой кислоты // Міжнародна конф. студентів та аспірантів, присвячена 75-річчю із дня народження академіка О.В. Богатського “Сучасні напрямки розвитку хімії”. – Одеса, 2004. – С. 64.

7. Маловичко О.Л., Петрусь А.С., Ракипов Э.М. Синтез и свойства RGDF миметиков, содержащих остаток м-аминобензойной кислоты // Міжнародна конф. студентів та аспірантів, присвячена 75-річчю із дня народження академіка О.В. Богатського “Сучасні напрямки розвитку хімії”. – Одеса, 2004. – С. 65.

8. Крысько А.А., Маловичко О.Л., Петрусь А.С., Карасёва Т.Л., Кабанова Т.А., Андронати С.А. Синтез и свойства “пролекарств” – производных RGDF миметиков // XX Українська конф. з органічної хімії. – Одеса, 2004. – С. 58.

9. Крысько А.А., Маловичко О.Л., Петрусь А.С., Карасёва Т.Л., Кабанова Т.А., Андронати С.А. Новые антагонисты фибриногеновых рецепторов - RGDF миметики, производные 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина // XX Українська конф. з органічної хімії. – Одеса, 2004. – С. 543.

10. Malovichko O.L., Petrus A.S., Krysko A.A., Grishkovets V.I., Andronati S.A., Kabanova T.A. Novel fibrinogen receptor antagonists based on 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-carboxylic acid // International conf. chemistry of nitrogen containing heterocycles (CNCH – 2006). – Kharkiv, 2006. – P. 30.

11. Malovichko O.L., Petrus A.S., Krysko A.A., Kabanova T.A., Andronati S.A. Derivatives of 7-amino-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and isophtalic acid – novel fibrinogen receptor antagonists // International conf. chemistry of nitrogen containing heterocycles (CNCH – 2006). – Kharkiv, 2006. – P. 238.

12. Маловичко О.Л., Петрусь А.С., Ракипов И.М., Крысько А.А. Производные 7-амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и изофталевых кислот – новые антагонисты фибриногеновых рецепторов // ІХ конф. молодих вчених та студентів-хіміків Південного регіону України. – Одеса, 2006. – С. 20.