Анотація до роботи:

Гаразд Я.Л. Синтез і властивості анельованих аналогів природних кумаринів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 – біоорганічна хімія. Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України. Київ. 2006.

Дисертація присвячена синтезу модифікованих аналогів природних кумаринів та дослідженню їх біологічної активності. З метою отримання нових фізіологічно активних сполук на основі 3,4-анельованих кумаринів і вивчення їх властивостей були проведені реакції О-глікозилування, С-амінометилування, тіонування, а також добудови фуранового, піранового і дигідрооксазинового циклів за відповідними положеннями кумаринової системи. Дослідження особливостей структури аналогів природних кумаринів проведено за допомогою методів спектроскопії ЯМР. За результатами токсикологічного і фармакологічного скринінгу визначено декілька структур, які впливають на центральну і периферійну нервову систему, на серцево-судинну систему, систему дихання, обмінні процеси та на систему зсідання крові і є перспективними для подальших фармакологічних досліджень.

1. Розроблено ефективні методи одержання модифікованих кумаринів і синтезовано нові анельовані аналоги різноманітних природних кумаринів та споріднені гетероциклічні системи на їх основі, встановлена їх будова, вивчені фізико-хімічні властивості та біологічна активність. На основі фармакологічного скринінгу виділено ряд сполук з високою біологічною активністю для поглиблених досліджень та спрямованого синтезу нових біологічно активних похідних бензопіран-2-ону.

2. В результаті детального вивчення взаємодії калієвих солей 3,4-анельованих гідроксикумаринів та ацетобромглікопіраноз знайдено оптимальні умови одержання глікозидів та вперше синтезовано глюко-, галакто-, арабіно- та ксилопіранозиди конденсованих кумаринів.

3. Показано, що алкілування 5-гідрокси- та 7-гідроксикумаринів різноманітними за будовою -галогенкетонами з наступною циклізацією отриманих інтермедіатів в умовах реакції МакЛеода є ефективним методом синтезу аналогів природних фурокумаринів – псоралену та алопсоралену.

4. Запропоновано ефективне і цілеспрямоване використання реакцій Пехмана, Фріса та Каббе для конструювання аналогів природних лінійних та ангулярних піранокумаринів як шляхом анелювання 2,2-диметилпіранового циклу до похідних бензопіран-2-ону, так і добудовою кумаринового кільця до 2,2-диметилхроманової системи. Показано, що наведені синтетичні підходи можуть бути застосовані для отримання нових спіросистем на основі піранокумаринів.

5. Розроблено новий препаративний метод анелювання 1,3-дигідрооксазинового циклу до кумаринової системи з утворенням похідних лінійного 3,4-дигідрохромено[6,7-e][1,3]оксазин-2-ону та його ангулярного ізомеру 9,10-дигідрохромено[8,7-e][1,3]оксазин-2-ону, який базується на взаємодії відповідного гідроксикумарину та попередньо отриманого заміщеного N,N-ди(гідроксиметил)аміну в присутності каталітичних кількостей органічної основи.

6. З метою подальшої хімічної модифікації та створення нових реакційноздатних похідних на основі системи бензопіранонів показано, що 3,4-анельовані кумарини є зручними реагентами для одержання функціоналізованих за положенням 2 бензопіран-2-тіонів, оксимів та гідразонів.

7. Результати фармакологічного скринінгу підтвердили, що модифіковані кумаринові системи є дійсно біоактивними структурами, які ефективно впливають на центральну та периферійну нервову систему з ознаками нейролептичної та транквілізуючої дії, на серцево-судинну систему, систему дихання, обмінні процеси та на систему зсідання крові.

Публікації автора:

1. Гаразд Я.Л., Гаразд М.М., Шилин С.В., Хиля В.П. Модифицированные кумарины. 3. Синтетические аналоги псоралена и аллопсоралена // Химия природных соединений. - 2001. - №5. - С. 349-358.

2. Гаразд М.М., Гаразд Я.Л., Шилин С.В., Пантелеймонова Т.Н., Хиля В.П. Модифицированные кумарины. 4. Синтез и биологические свойства циклопентананнелированных фурокумаринов // Химия природных соединений. - 2002. - №3. - С. 192 -201.

3. Гаразд Я.Л., Огороднийчук А.С., Гаразд М.М., Хиля В.П. Модифицированные кумарины. 6. Синтез замещенных 5,6-бензопсораленов // Химия природных соединений. - 2002. - №5. - С. 345-353.

4. Гаразд Я.Л., Пантелеймонова Т.М., Гаразд М.М., Хиля В.П. Модифицированные кумарины. 7. Синтез и биологическая активность оснований Манниха в ряду замещенных 7,8,9,10-тетрагидробензо[c]хромен-6-oнов // Химия природных. соединений. - 2002. - №6. - С. 422-427.

5. Гаразд Я.Л., Пантелеймонова Т.Н., Гаразд М.М., Хиля В.П. Модифицированные кумарины. 11. Синтез и биологическая активность оснований Манниха в ряду замещенных 2,3-дигидроциклопента[c]хромен-4-онов// Химия природных соединений. - 2003. - №4. - С. 264-270.

6. Гаразд Я.Л., Гаразд М.М., Хиля В.П. Модифицированные кумарины. 12. Синтез b-D-глюкопиранозидов 3,4-циклоаннелированных кумаринов // Химия природных соединений. - 2004. - №1. - С. 7-12.

7. Гаразд Я.Л., Гаразд М.М., Хиля В.П. Синтез циклогептананельованих аналогів псоралену // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2004. - Том 2. - № 3 (7). - С. 35-40.

8. Гаразд Я.Л., Гаразд М.М., Хиля В.П. Модифицированные кумарины. 13. Синтез циклопентананнелированных производных пиранокумаринов // Химия природных соединений. - 2004. - №5. - С. 352-357.

9. Гаразд Я.Л., Гаразд М.М., Хиля В.П. Модифицированные кумарины. 15. Kонденсированные производные псоралена на основе замещенных дибензо[b,d]пиран-6-oнов // Химия природных соединений. – 2004. - №6. – С. 441-445.

10. Гаразд Я.Л., Огороднійчук О.С., Гаразд М.М., Хиля В.П. Синтез заміщених бензо[c]фуро[3,2-g]хромен-5-онів // Ukrainica Bioorganica Acta. – 2004. - №1-2. – С. 49-55.

11. Гаразд М.М., Гаразд Я.Л., Дибенко О.Г., Хиля В.П. Синтез дигідрооксазино[7,8-е]кумаринів // Міжнародна конференція «Хімія азотовмісних гетероциклів». Тези доповідей. – Харків. - 2000. - С. 68.

12. Гаразд М.М., Гаразд Я.Л., Огороднийчук А.С., Хиля В.П. Синтетические аналоги фурокумаринов // Первая Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста. Тезисы докладов. - Суздаль. - 2000. - С. 148.

13. Гаразд М.М., Гаразд Я.Л., Шилін С.В., Хиля В.П. Синтез модифікованих фурокумаринів // XІX Українська конференція з органічної хімії. Тези доповідей. - Львів. - 2001. - С. 250.

14. Белюга А.Г., Гаразд Я.Л., Пантелеймонова Т.Н., Гаразд М.М., Хиля В.П. Синтез и биологические свойства оснований Манниха 3,4-конденсированных кумаринов // Международная научно-практическая конференция «Новые технологии получения и применения биологически активных веществ». Тезисы докладов. - Алушта. - 2002. - С. 13.

15. Шилин С.В., Дубовик И.П., Гаразд Я.Л., Пантелеймонова Т.Н., Гаразд М.М., Хиля В.П., Синтез и биологические свойства аннелированых фурокумаринов // Международная научно-практическая конференция «Новые технологии получения и применения биологически активных веществ». Тезисы докладов. - Алушта. - 2002. - С. 52.

16. Гаразд Я.Л., Пантелеймонова Т.М., Гаразд М.М., Хиля В.П. Синтез та біологічні властивості циклопентананельованих фурокумаринів // Всеукраїнська науково-практична конференція «Фармація ХХІ століття». Тези доповідей. - Харків.- 2002. - С. 10-12.

17. Безверха І.С., Хиля В.П., Пантелеймонова Т.М., Заїка М.У., Шарабура Л.Б., Гаразд Я.Л., Гаразд М.М. Нейротропні ефекти нових похідних кумарину та хромону // Наукова конференція «Психофізіологічні та вісцеральні функції в нормі і паталогії». Тези доповідей. – Київський національний університет імені Тараса Шевченка. - 2002. - С. 16.

18. Garazd Ya.L., Garazd М.М., Ogorodniychuk O.S., Khilya V.P. Synthesis of Modified Furocoumarins// 5th International Symposium on the Chemistry of Natural Compounds. Abstracts. – Tashkent. - 2003. - P120.