Анотація до роботи:

Бабаджан В.Д. „Роль нейрогуморальної активації, ендотеліальної дисфункції і порушень сигнальної трансдукції в прогресуванні гіпертонічної хвороби і можливості їх медикаментозної корекції”.- Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня доктора медичних наук за фахом 14.01.11 - кардіологія.- Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2006 р.

Обстежено 529 хворих на гіпертонічну хворобу. Встановлено, що особливістю внутріклітинної трансдукції при ГХ є активація сигнального ланцюжка ангіотензин II - АТ₁-рецептор - протеїнкіназа С - внутріклітинний кальцій, що забезпечує трансляцію пресорних стимулів, при дефіциті циклічного гуанозинмонофосфата, вторинного месенжера депресорних стимулів. Показано, що ендотеліальна дисфункція при ГХ проявляється не стільки зростанням вазопресорної активності (ендотелін, ангіотензин II), скільки зростаючим дефіцитом вазодепресорних чинників (циклічний гуанозинмонофосфат, брадикінін і калікреїн). При виконанні роботи були науково обгрунтовані клінічні, гемодинамічні, гуморальні критерії прогнозу серцево-судинних ускладнень і резистентності до терапії у хворих на артеріальну гіпертензію. Розроблені алгоритми вибору режиму антигіпертензивної терапії у хворих на помірну і тяжку артеріальну гіпертензію, а також за наявності резистентності до терапії.

1. В дисертаційній роботі наведено нове вирішення актуальної проблеми кардіології – уточнення механізмів прогресування артеріальної гіпертензії шляхом поглибленого вивчення клінічних даних, показників нейрогуморальної активації, ендотеліальної дисфункції і порушень сигнальної трансдукції, розробка на їх основі оптимальних схем медикаментозної корекції і наукове обґрунтування критеріїв прогнозу серцево-судинних ускладнень, резистентності до терапії і шляхів їх попередження у хворих на гіпертонічну хворобу.

2. Закономірністю прогресування АГ є дисбаланс співвідношень між АПФ-залежним і АПФ-незалежним утворенням ангіотензину II, який заключається у тому, що при м'якій АГ переважає АПФ-залежне перетворення ангіотензину внаслідок достатньої для утримання рівня хімази в гомеостатичних межах активності інгібіторів протеїназ, а при помірній і тяжкій АГ посилюється АПФ-незалежне перетворення ангіотензину, завдяки гіперактивації хімази, тому що компенсаторних можливостей інгібіторів протеїназ недостатньо для контролю її активності, що сприяє підсиленню периферичної вазоконстрикції і підвищенню АТ.

3. Ключовим чинником патогенезу АГ є порушення внутріклітинної трансдукції, яке полягає в активації сигнального зв'язку в ланцюгу ангіотензин II - АТ₁-рецептор - протеїнкіназа С - внутріклітинний кальцій, що забезпечує трансляцію пресорних стимулів в клітини при дефіциті вторинних месенджерів депресорних стимулів, таких як цГМФ, що сприяє перевантаженню клітин кальцієм і підвищенню рівня АТ.

4. Особливістю ендотеліальної дисфункції при АГ є диспропорція між швидко зростаючим дефіцитом чинників з депресорною активністю (цГМФ, брадикінін) та приростом чинників, що володіють пресорною активністю (ендотелін, ангіотензин II), що приводить до виснаження компенсаторних механізмів ендотеліальної ланки вазорегуляції, сприяє підвищенню тонусу резистивних судин і підвищенню АТ.

5. При концентричній ГЛШ встановлений один сильний позитивний кореляційной зв’язок між АПФ, хімазою, ангіотензином II, протеїнкіназою С, Ca²⁺-АТФазою і цГМФ з одного боку та масою міокарду лівого шлуночка і його геометричними особливостями з іншого. При ексцентричній ГЛШ мають місце дві незалежні сильні позитивні кореляції: одна - між АПФ, ангіотензином II, a₂-МГ і масою міокарду лівого шлуночка, а друга - між брадикініном, Na⁺,K⁺-АТФазою, внутриклітинним Са²⁺ і геометричними особливостями лівого шлуночку, що асоциюється з розузгодженням динаміки маси міокарду і його структурних параметрів.

6. Інгібітори АПФ і АТ₁-блокатори у хворих на АГ позитивно впливають на внутріклітинну трансдукцію, зменшують активність протеїнкінази С, перевантаження клітин кальцієм; сприятливим гуморальним фоном для призначення іАПФ є високі рівні реніна, АПФ, ангіотензина II, ЕДФ і низькі значення Nа⁺,K⁺-АТФази, а для АТ₁-блокаторів - високі рівні ангіотензина II, хімази, a₂-МГ і низькі значення Са²⁺-АТФази і цАМФ.

7. Гуморальний ефект комбінації іАПФ та антагоністу кальція найбільший при підвищених рівнях реніна, ендотеліна, показниках рецептор-залежного транспорту кальцію, низьких значеннях цГМФ у хворих на помірну АГ, що мають ексцентричну ГЛШ, а комбінації іАПФ, антагоніст кальція та тіазидний діуретик – при підвищених показниках реніна, ЕДФ, рецептор-залежного транспорту кальцію, зниженій активності Са²⁺-АТФази, брадикініна у хворих на тяжку АГ, що мають ексцентричну ГЛШ.

8. Гуморальний ефект комбінації іАПФ і бета-блокатор найбільший при підвищених рівнях ендотеліна, a₁-ІП, АПФ, показниках рецептор-залежного транспорту кальцію, низьких рівнях калікреїна, Nа⁺,K⁺-АТФази у хворих з помірною АГ, що мають концентричну ГЛШ.

9. Гуморальний ефект комбінації препаратів АТ₁-блокатор, іАПФ та тіазидний діуретик у хворих на АГ характерізується зниженням активності циркулюючої і тканинної ланок РАС, покращенням процесів внутріклітинної трансдукції і співвідношень показників функції ендотелія, тобто ця комбінація препаратів благотворно впливає на головні чинники патогенезу ГХ, її призначення обгрунтоване при тяжкій АГ, поєднанні АГ з хронічною СН і при наявності резистентності до терапії.

10. Оптимізація співвідношень гуморальних чинників, залучених в процеси ремоделювання лівого шлуночка при АГ, досягається застосуванням препаратів: при концентричній ГЛШ – іАПФ та бета-блокатора (і тіазидного діуретика) або бета-блокатора та тіазидного діуретика; при ексцентричній ГЛШ - іАПФ та антагоніста кальцію (і тіазидного діуретика), антагоніста кальцію та тіазидного діуретика; при будь-якому типі ремоделювання - іАПФ або АТ₁-блокатора (і тіазидного діуретика), іАПФ, АТ₁-блокатора і тіазидного діуретика або іАПФ, бета-блокатора та антагоніста кальцію (і тіазидного діуретика).

11. Основними рисами гуморального регулювання при резистентній до терапії АГ є висока активність вазоконстрикторів (АПФ, ангіотензину II, хімази, ендотеліна, протеїнкінази С, ЕДФ, актина), низька активність вазодилататорів (цГМФ, брадикініна), Nа⁺,K⁺- і Са²⁺-АТФаз, інгібіторів протеїназ і підвищений вміст внутріклітинного кальцію, а також значне зменшення кореляцій між системами вазорегуляції, що свідчить про перенапруження гуморального гомеостазу, і є несприятливим прогностичним фактором.

12. Специфіка подолання резистентності до терапії при АГ полягає в сильному впливі комбінацій препаратів на наступні гуморальні показники: іАПФ, антагоніст кальцію та тіазидний діуретик - на зниження рівнів ангіотензину II, АПФ і підвищення активності цГМФ, брадикініна, Са²⁺-АТФази; іАПФ, бета-блокатор та тіазидний діуретик - на зниження рівнів ангіотензину II, ЕДФ, внутриклітинного кальцію і підвищення активності Са²⁺-АТФази; іАПФ, бета-блокатор, антагоніст кальцію і тіазидний діуретик - на зниження рівнів АПФ, протеїнкінази С, внутриклітинного кальцію і підвищення активності Са²⁺-АТФази, a₂-МГ; АТ₁-блокатор, іАПФ, антагоніст кальцію та тіазидний діуретик - на зниження рівнів ангіотензину II, ЕДФ, хімази, протеїнкінази С, внутриклітинного кальцію і підвищення активності цГМФ, брадикініна, Са²⁺-АТФази, a₂-МГ.

13. В результаті аналіза сукупності клінічних, гемодинамічних і гуморальних факторів встановлено, що набільш значущими предікторами виникнення серцево-судинних ускладнень у хворих на АГ були: для інфаркту міокарда - високі рівні ендотеліна, ангіотензина II і низькі значення цГМФ; для інсульту - високі рівні ангіотензина II, хімази, актина і низькі значення брадикініна; для гострої лівошлуночкової недостатності - високі рівні нем'язового міозину і низькі значення цГМФ, брадикініна і Са²⁺-АТФази; для хронічної серцевої недостатності - високі рівні ангіотензину II, АПФ, нем'язового міозину, хімази, внутриклітинного кальцію, активності Са²⁺-АТФази; для нефатальних ускладнень АГ - високі рівні протеїнкінази С, ангіотензина II, хімази, актина і низькі значення цГМФ; для фатальних ускладнень - високі рівні протеїнкінази С, актина, нем'язового міозина, АПФ і низькі значення Са²⁺-АТФази та Na⁺,K⁺-АТФази.

Публікації автора:

1. Бабаджан В.Д. Нейрогуморальные нарушения при рефрактерной форме гипертонической болезни. Возможности терапии ингибитором АПФ эналаприла малеатом // Вісник проблем біології і медицини.-1998.-№19.-С. 54-58.

2. Бабаджан В.Д. Кальцийзависимые механизмы регуляции функциий клеточных мембран при гипертонической болезни и эффекты ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента // Укр. Кардіолог. журн.-1999.-№3.-С. 39-46.

3. Бабаджан В.Д. Влияние фуллеренов на цитоскелет клетки при гипертонической болезни // Медицина сьогодні і завтра.-1999.-№3.-С. 59-61.

4. Бабаджан В.Д. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении артериальной гипертензии // Лікар. справа.-2000.-№2.-С. 19-25.

5. Бабаджан В.Д. Гипертрофия левого желудочка сердца - фактор риска развития осложнений при гипертонической болезни // Експеримент. і клініч. медицина.- 2000.-№4.-С. 46-48.

6. Бабаджан В.Д. Генетические аспекты регуляции рецепторзависимого транспорта кальция в тромбоцитах при гипертонической болезни // Медицина сьогодні і завтра.-2000.-№3.-С. 61-63.

7. Бабаджан В.Д. Сравнительная характеристика блокаторов рецепторов к ангиотензину II и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при лечении артериальной гипертензии // Укр. Кардіолог. журн.-2000.-№ 5-6.-С. 34-40.

8. Бабаджан В.Д. Особенности соотношений некоторых нейрогуморальных факторов при артериальной гипертонии // Експеримент. і клінічн. медицина.-2001.- №1.-С. 66-68.

9. Бабаджан В.Д. Кальційзалежні ефекти інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту при лікуванні гіпертонічної хвороби // Укр. Терапевт. журн.-2001.- Т.3.- № 4.-С. 47-50.

10. Бабаджан В.Д. Прогностическое значение дисбаланса мембранных факторов при гипертонической болезни // Лікар. справа.-2003.-№1.-С. 40-42.

11. Бабаджан В.Д. Гемодинамические и мембранно-клеточные эффекты антагониста рецепторов к ангиотензину II при лечении гипертонической болезни // Лікар. справа.-2003.-№2.-С. 20-24.

12. Бабаджан В.Д. Гуморальные детерминанты антигипертензивной терапии при различных типах ремоделирования левого желудочка у больных гипертонической болезнью // Медицина сьогодні і завтра.-2004.-№4.-С.121-128.

13. Бабаджан В.Д., Волос Б.Е., Лапшина Л,А., Шевченко О.С. Топчий И.И., Петюнина О.В., Кириенко А.Н. Значение системы натрийуретический гормон - натрий-калиевая АТФаза и простагландинов в клинической эффективности малообъемного плазмафереза при рефрактерной к терапии гипертонической болезни // Вест. проблем биологии и медицины.-1996.-№8.-С. 108-117.

14. Малая Л.Т., Бабаджан В.Д., Лапшина Л.А., Кравчун П.Г., Біловол А.М. Роль натрійуретичного гормону і простагландинів в реалізації клінічного ефекту ренітека при гіпертонічній хворобі // Укр. кардіолог. журн.-1996.-№5-6. С. 64-69.

15. Малая Л.Т., Васильєв Ю.М., Бабаджан В.Д., Коваль С.М. Патогенетичні підходи до диференційованої медикаментозної терапії гіпертонічної хвороби // Лікар. справа.-1997.-№3.-С. 47-51.

16. Бабаджан В.Д., Лапшина Л.А., Кравчун П.Г., Шевченко О.С., Панченко Г.Ю. Мембрано-клітинні ефекти інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту при гіпертонічній хворобі // Експеримент. і клініч. медицина.-1998.-№1.-С. 42-49.

17. Бабаджан В.Д., Лапшина Л.А., Шкапо В.Л. Побічні дії інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту при лікуванні артеріальної гіпертонії // Лікар. справа.- 2000.-№3-4.-С. 54-55.

18. Шевченко О.С., Бабаджан В.Д. Клінічне значення призначення інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту при резистентній артеріальній гіпертензії // Медицина сьогодні і завтра.-2000.-№1.-С. 38-39.

19. Шевченко О.С., Бабаджан В.Д., Нємцова В.Д. Гемодинамічні особливості розвитку резистентності до терапії при артеріальній гіпертензії // Медицина сьогодні і завтра.-2000.-№ 2.-С. 20-23.

20. Бабаджан В.Д., Ярмиш Н.В. Концентрація цитозольного кальцію в тромбоцитах хворих на гіпертонічну хворобу при лікуванні лозартаном // Експеримент. і клініч. медицина.-2002.-№1.-С. 80-84.

21. Бабаджан В.Д., Самохіна Л.М. Деякі особливості співвідношень протеїназ та їх інгібіторів у хворих на гіпертонічну хворобу // Експеримент. і клініч. медицина.- 2003.-№3-4.-С. 50-53.

22. Бабаджан В.Д., Кравчун П.Г., Горб Ю.Г., Ломакіна О.В. Деякі особливості гумо-ральних механізмів ремоделювання і гіпертрофії лівого шлуночка серця у хворих на гіпертонічну хворобу // Експеримент. і клініч. медицина.-2004.-№4.-С.99-105.

23. Бабаджан В.Д., Кравчун П.Г., Ломакіна О.В., Кононенко Л.Г. Особливості і прогнозування виникнення хронічної серцевої недостатності при артеріальній гіпертонії.// Медицина сьогодні і завтра.-2005.-№1.-С.49-54.

24. Лапшина Л.А., Бабаджан В.Д., Петюнiна О.В., Шевченко О.С. Hейрогуморальнi та клiтинні пiдстави клiнiчної ефективностi iнгiбiторiв ангiотензин-перетворюючого ферменту при гiпертонiчнiй хворобi з низькою активнiстю ренiну плазми // Фармакологiя: iсторiя, розвиток, досягнення: Зб. наук. праць / Л.Т. Киричок (відп. ред.) та редколегія.-Х.: ХДМУ, 1995.-С. 76-80.

25. Бабаджан В.Д., Лапшина Л.А., Шушляпин О.И., Роханская Э.С., Борзова Е.Ю., Панченко Г.Ю., Шевченко О.С. Hейрогуморальные нарушения при резистентной артериальной гипертонии, возможности терапии ингибитором АПФ капотеном // Проблемы и перспективы развития кардиологии: Сб. науч. тр. / Редкол. Л.Т. Малая (отв. ред.) и др.-Х.: Ин-т терапии, 1996.-C. 22-31.

26. Лапшина Л.А., Бабаджан В.Д., Дунаєвська М.М., Шевченко О.С., Петюніна О.В. Значення системи натрійуретичний ropмон - Na-K-АТФ-аза у гіпотензивному ефекті еналапріла при низькоренінній артеріальній гіпертонії // Укр. кардіолог. журн.-Додаток до №3.-1996.-С. 19.

27. Бабаджан В.Д. Особенности функции системы натрийуретический гормон - Na⁺,K⁺-АТФаза при гипертонической болезни // Вісн. проблем біології і медицини.-1998.-№15.-С. 44-46.

28. Бабаджан В.Д., Шевченко О.С., Немцова В.Д. Эндотелин и его роль в патогенезе артериальной гипертензии // Укр. кардіолог. журн.-1999.-№6.-С. 70-77.

29. Лапшина Л.А., Панченко Г.Ю., Бабаджан В.Д., Петюнина О.В., Шкапо В.Л. Комбинированная терапия эналаприла малеатом и гидрохлортиазидом // Достижения и перспективы развития терапии в канун XXI века: Сб. науч. тр. / Редкол. Л.Т. Малая (отв. ред.).-Х.: ХГМУ, 2000.-С. 242-245.

30. Шевченко О.С., Лапшина Л.А., Бабаджан В.Д., Панченко Г.Ю., Немцова В.Д., Гриненко Е.В., Филипская Т.С. Половые различия эффективности ингибиторов АПФ при резистентной артериальной гипертонии // Новые горизонты в развитии терапии: Сб. науч. тр. / Редкол. Л.Т. Малая (отв. ред.).-Харьк. гос. мед. ун-т.; Ин-т терапии АМН Украины.-Х.: Торсинг, 2002.-С. 224-228.

31. Патент № 202S621. Российская Федерация МКИ 6 G 01 N 33/68. Способ определения индивидуальной чувствительности к гипотензивным препаратам при лечении сердечно-сосудистой патологии / Бабаджан В.Д., Коваль С.Н., Островский В.В., Васильев Ю.М. (Украина) № 4929847/14; Заявлено 22.04.91; Опубл. 09.02.95, Бюл. № 4

32. Патент № 18285. Україна. Спосіб визначення індивідуальної чутливості до гіпотензивних препаратів під час лікування серцево-судинної патології / Бабаджан В.Д., Коваль С.Н., Островский В.В., Васильєв Ю.М. (Україна). Заявлено 15.06.93; Опубл. 25.12.97, Бюл. № 6.

33. Деклараційний патент на корисну модель № 8253. Україна. МКІ Ф61B5/145? G01N33/49. Спосіб визначення індивідуальної чутливості до АТ₁-блокаторів / Бабаджан В.Д., Кравчун П.Г., Ярмиш Н.В. (Україна). Заявка № u 2005 018 19; Опубл. 15.07.2005. Бюл. № 7.

34. Лапшина Л.А., Бабаджан В.Д., Шушляпiн О.I., Роханська Е.С. Фармакокiнетичнi особливостi дiї iнгiбiторiв ангiотензин-перетворюючого ферменту при гiпертонiчнiй хворобi в залежностi вiд активностi ренiну плазми // Актуальнi проблеми сучасної медицини: Тез. доп. конф.-Х.: ХДМУ.-1995.-С. 69-70.

35. Babadzhan V., Lapshina L., Shushliapin O., Petyunina O. Neurohumoral and membran foundations of clinical effectiveness of enalapril maleat in essential hypertension // Euroupen Heart Journal, 1995.-V.16.-№9.-P. 59.

36. Бабаджан В.Д., Кравчун П.Г. Мембранные факторы резистентности при гипертонической болезни // Современные фундаментальные и прикладные проблемы клиники внутренних болезней: Тез. докл. конф.-Х.: Ин-т терапии, 1997.-С. 5-6.

37. Бабаджан В.Д. Прогностическое значение мембранных факторов при гипертонической болезни// Роль загально-практикуючого лікаря у розв`язанні проблем профілактики неінфекційних захворювань: Тез. доп. конф.-Х.: Ін-т терапії, 1997.-С.4-5.

38. Бабаджан В.Д. Нейрогуморальные нарушения при рефрактерной форме гипертонической болезни, возможности медикаментозной коррекции эналаприла малеатом //XIV з’їзд терапевтів України: Матеріали з’їзду -К., 1998.-С. 88-90.

39. Шевченко О.С., Бабаджан В.Д. Возможности преодоления резистентности при лечении артериальной гипертонии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента.// V Національний з’їзд фармацевтів України: Тез. доп. - Х.: Вид-во УкрФА, 1999.-С. 736-737.

40. Бабаджан В.Д., Кравчун П.Г., Шевченко О.С. Кальцийзависимые эффекты ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при гипертонической болезни // VI Конгрес кардіологів України: Тез. доп. - К.: Моріон, 2000.-С. 53-54.

41. Шевченко О.С., Лапшина Л.А., Бабаджан В.Д., Панченко Г.Ю. Влияние ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента на уровень эндотелина-1 у больных с артериальной гипертензией // VI Конгрес кардіологів України: Тез. доп.-К.: Моріон, 2000.-С. 257.

42. Бабаджан В.Д. Значение определения рецептор-зависимого транспорта кальция в тромбоцитах больных гипертонической болезнью для прогноза лечения препаратами, подавляющими активность ренин-ангиотензиновой системы // Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов: Тез. доп. III Респ. науч.-практ. конф.-Х., 2000.-С.121-122.

43. Бабаджан В.Д., Шевченко О.С., Панченко Г.Ю., Немцова В Д. Вопросы профилактики резистентности к терапии при гипертонической болезни // Роль первичной и вторичной профилактики основных терапевтических заболеваний в улучшении качества жизни: Тез. доп. Респ. науч.-практ. конф. - Х., 2001. - с. 5.

44. Бабаджан В.Д., Шевченко О. С. Прогностическое значение мембранной патологии при гипертонической болезни //Сучасні проблеми кардіології та ревматології - від гіпотез до фактів: Тез. доп. Укр. наук.-практ. конф.-К.: Моріон, 2001.-С.111-112.

45. Кравчун П.Г., Бабаджан В.Д., Горб Ю.Г. Гуморальные аспекты ремоделирования и гипертрофии левого желудочка сердца у больных гипертонической болезнью и возможные подходы к их коррекции // Терапевт. читання: Тез. доп. Всеукр. наук.-практ. конф.-Х., 2004.-С. 129.

46. Бабаджан В.Д. Роль гуморальной активации в формировании гипертонического сердца у больных артериальной гипертензией и преимущества использования препаратов, подавляющих активность ренин-ангиотензиновой системы // Діагностика і лікування ураження серця та нирок при артеріальній гіпертензії: Тез. доп. наук.-практ. конф.-Х., 2004.-С. 14-16.

47. Бабаджан В.Д. Гуморальные детерминанты эффективности препаратов, подавляющих активность ренин-ангиотензиновой системы у больных артериальной гипертензией с различными типами гипертрофии левого желудочка // Лекарства человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств: Тез. докл. Всеукр. науч.-практ. конф. с межд. уч.-Х., Изд-во НФаУ, 2005.- С. 10-11.

48. Самура Б.Б., Бабаджан В.Д., Молодан В.Д. Фармакологическая коррекция функции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы // Лекарства человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств: Матеріали Всеукр. науч.-практ. конф. с межд. уч. - Х., Изд-во НФаУ, 2005. - С. 267-282.

49. Кравчун П.Г., Бабаджан В.Д. Особливості впливу різних режимів терапії на виживаємість і виникнення ускладнень у хворих на артеріальну гіпертензію // Терапевт. читання: Алгоритми сучасної діагностики та лікування внутришніх хвороб. Тез. доп. наук.-практ. конф.-Х., 2005.-С. 120.

50. Кравчун П.Г., Бабаджан В.Д., Молодан В.И., Шевченко О.С. Особеннсти клинического применения АТ₁-блокаторов при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Doctor. Журн. для практик. врачей.-2005.-№ 2(28).-С.26-29.