Анотація до роботи:

Куковська І.Л. Ренальні ефекти даларгіну [експериментальне дослідження]. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук по спеціальності 14.03.05. – фармакологія. Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2004.

Дослідження присвячено вивченню характеру та механізмів впливу синтетичного аналога лейцин-енкефаліну даларгіну на функціональний стан нирок, хроноритми їх діяльності, участь у процесах волюморегуляції, а також експериментальному обґрунтуванню застосування препарату при порушенні діяльності нирок.

Вивчення дії даларгіну проведено з використанням фармакологічних, функціональних, хронобіологічних, біохімічних та статистичних методів дослідження.

Показано, що виразність діуретичного та салуретичного ефектів даларгіну залежить від дози препарату, тривалості застосування, обєму рідини в організмі, а також часу введення впродовж доби. Доведено, що найбільш помітну дію на екскреторну та йонорегулювальну функцію нирок даларгін проявляє у нічний період доби. Помірна сечогінна дія препарату обумовлена переважним збільшенням швидкості клубочкової фільтрації, а також деяким зменшенням процесів канальцевої реабсорбції. Ренальні ефекти даларгіну посилюються за умов пригнічення активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, на тлі блокади синтезу ейкозаноїдів та при зниженому рівні мінералокортикоїдів у організмі. Доведено, що даларгін активує волюморегулюючу функцію нирок, підвищує натрійуретичну активність плазми крові.

Даларгін активує тканинну фібринолітичну та протеолітичну активності. Встановлено кореляційний зв'язок між швидкістю клубочкової фільтрації та змінами фібринолітичної активності кіркової речовини нирок під впливом даларгіну.

Доведено ефективність даларгіну як лікувального та профілактичного засобу при експериментальній гострій нирковій недостатності.

Отримані результати є експериментальним обґрунтуванням більш широкого застосування даларгіну із урахуванням його ренальних ефектів для оптимізації традиційної фармакотерапії захворювань і станів, що супроводжуються порушенням діяльності нирок та затримкою води та солей в організмі.

У дисертаційній роботі наведено комплексне дослідження характеру та механізмів ренальних ефектів синтетичного аналога опіоїдного пептиду лей-енкефаліну даларгіну, здійснено нове вирішення наукової задачі, що визначається експериментальним обґрунтуванням доцільності застосування даларгіну як нефропротекторного засобу при порушенні діяльності нирок.

1. Одноразове та повторні (7 днів) внутрішньоочеревинні введення даларгіну викликають у щурів помірну діуретичну та меншою мірою салуретичну дію, виразність якої залежить від дози препарату, тривалості його застосування та ступеню гідратації організму. Даларгін у оптимально ефективній дозі (0,5 мг/кг) за умов модельованої гіпергідратації організму збільшує об'єм виділеної сечі в 1,2 раза (р<0,05), переважно за рахунок зростання швидкості клубочкової фільтрації (в 2,4 раза, р<0,002).

2. Курсове (7 днів) застосування даларгіну (0,5 мг/кг) у щурів підсилює спонтанний діурез у 1,4 раза (р<0,05), збільшує екскрецію йонів натрію в 1,7 раза (р<0,05), йонів калію – в 2,5 раза (р<0,05).

3. Даларгін, не порушуючи фізіологічної структури хроноритмів йонорегулювальної та екскреторної функцій нирок, найбільш помітно впливає на їх діяльність у вечірньо-нічний період (20⁰⁰–4⁰⁰ год). Показники діурезу в цей час зростають у 1,3 раза (р<0,05), швидкість клубочкової фільтрації – у 1,3 – 1,4 раза (р<0,05), екскреція йонів натрію – у 2,6–3,8 раза (р<0,05).

4. Ренальні ефекти даларгіну посилюються за умов пригнічення активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (еналаприл, 10 мг/кг) – діурез збільшується в 1,2 раза (р<0,05), натрійурез – в 2,2 раза (р<0,05), а також на тлі блокади синтезу ейкозаноїдів (індометацин, 5 мг/кг) – діуретична дія зростає в 1,4 раза (р<0,02), натрійуретична – в 3,1 раза (р<0,05). Даларгін активує волюморегулюючу функцію нирок, підвищує натрійуретичну активність плазми крові у 2,2 раза (р<0,05). При застосуванні мінералокортикоїдів (ДОКСА, 10 мг/кг) ренальні ефекти препарату пригнічуються, що проявляється зменшенням діурезу в 1,8 раза (р<0,01), натрійурезу – в 12,9 раза (р<0,01), антагоніст мінералокортикоїдів спіронолактон (20 мг/кг) підсилює сечогінний ефект даларгіну – діурез зростає у 1,5 раза (р<0,002).

5. Даларгін (0,5 мг/кг) за умов тривалого (7 днів) введення зменшує депонування йонів натрію в тканинах печінки, серця (у 1,3 і 1,2 раза відповідно, р<0,05), тонкої кишки (у 1,6 раза, р<0,05), дещо збільшує вміст йонів калію в тканинах нирок, серця, тонкої та товстої кишки. Препарат не змінює вміст води у досліджуваних органах.

6. Даларгін активує фібринолітичну та протеолітичну активність плазми крові, сечі, а також тканин печінки та нирок (переважно кіркового шару). Після курсового застосування даларгіну сумарна фібринолітична активність сечі зростає у 1,5 раза (р<0,01), печінки – у 1,7 раза (р<0,001), кіркової речовини нирок – у 1,2 раза (р<0,05). Має місце прямий кореляційний зв'язок між зростанням швидкості клубочкової фільтрації та посиленням сумарної фібринолітичної активності кіркової речовини нирок під впливом даларгіну (r=0,8077, p<0,05).

7. Профілактичне введення даларгіну в оптимально ефективній дозі 0,5 мг/кг при експериментальній гострій нирковій недостатності запобігає порушенням процесів клубочкової фільтрації та канальцевої реабсорбції. Швидкість клубочкової фільтрації зростає у 1,4 раза (р<0,02), зменшується екскреція білку з сечею (у 2,5 раза, р<0,001), нормалізуються процеси реабсорбції іонів натрію порівняно з тваринами із сулемовою нефропатією. Застосування даларгіну через добу після виникнення експериментальної гострої ниркової недостатності зменшує концентрацію креатиніну в плазмі крові в 1,5 раза (р<0,001), обмежує протеїнурію та запобігає втратам іонів натрію з сечею.

Публікації автора:

1. Куковська І.Л. Вплив даларгіну на функціональний стан нирок у щурів за умов водного навантаження // Буковинський медичний вісник. – 1999. – № 2. – С. 173–177.

2. Куковська І.Л., Косуба Р.Б. Вплив даларгіну на екскреторну функцію нирок у щурів // Ліки. – 2000. – № 6. – С. 24–27 (дисертантом проведено патентний пошук, виконано експериментальні дослідження, обробка і аналіз отриманих результатів, підготовка матеріалів до друку, оформлення статті).

3. Куковська І.Л. Синтетичний аналог лей-енкефаліну даларгін – дозозалежний вплив на нирки // Український медичний альманах. – 2001. – Т.4, №5. – С. 71–73.

4. Куковська І.Л., Косуба Р.Б. Хронофармакологічні особливості впливу даларгіну на нирки // Буковинський медичний вісник. – 2002. – Т.6, № 3–4. – С. 163–166 (дисертантом проведено експериментальні дослідження, обробка і аналіз отриманих результатів, підготовка матеріалів до друку, оформлення статті).

5. Куковська І.Л., Косуба Р.Б., Роговий Ю.Є. Засіб для лікування гострої ниркової недостатності. – Патент на винахід України від 17.03.2003 р., № 54752 А.

6. Куковська І.Л., Косуба Р.Б. Вплив синтетичного аналога лей-енкефаліна даларгіну на діяльність нирок в експерименті / Наук.-практ. конф. інституту АМН України “Нове в етіології, патогенезі і терапії кардіоміопатії (дилятаційної та гіпертрофічної)”. – Харків, 2000. – С. 40–41.

7. Куковська І.Л. Хроноритми екскреторної функції нирок під впливом даларгіну / ІІ Нац. зїзд фармакологів України “Фармакологія 2001 – крок у майбутнє”. – Дніпропетровськ, 2001. – С. 142.

8. Геруш О.В., Кишкан І.Г., Куковська І.Л., Косуба Р.Б. Фібринолітична активність засобів, які впливають на функціональну діяльність нирок / II Нац. зїзд фармакологів України “Фармакологія 2001 – крок у майбутнє”. – Дніпропетровськ, 2001. – С. 54.

9. Куковська І.Л., Марценяк І.В. Розподіл води та електролітів в тканинах щурів під впливом даларгіну / Наук.-практ. конф. “Актуальні питання клініко-лабораторної діагностики захворювань людини”. – Чернівці, 2001. – С. 38–39.

10. Нечитайло Д.Ю., Куковська І.Л., Косуба Р.Б. Дозозалежний вплив даларгіну на функції нирок в експерименті / 70 студентська наук. конф., присвячена 10 річниці незалежності України. Тези доповідей. – Івано-Франківськ, 2001. – С. 50–51.

11. Куковська І.Л. Ренальні ефекти даларгіну при сумісному застосуванні з нефротропними препаратами / Укр. медичні вісті. Матеріали VI зїзду Всеукраїнського лікарського товариства. – Чернівці, 2001. – Т.4, №1 – С. 60–61.

12. Косуба Р.Б., Кишкан І.Г., Куковська І.Л. Ренальна дія ксантинолу нікотинату і даларгіну за умов блокади синтезу простагландинів у статевозрілих щурів // Матеріали наукової конференції "Вікові аспекти чутливості організму до ксенобіотиків". – Чернівці, 2002. – С. 7.

13. Косуба Р.Б., Куковська І.Л., Марценяк І.В. Застосування даларгіну при порушенні діяльності нирок // Матеріали наукової конференції "Вікові аспекти чутливості організму до ксенобіотиків". – Чернівці, 2002. – С. 7.

14. Kukovska I., Mykytiuk O., Pirozhok I. A Comparative Characteristic of Dalargin Renal Effects In Case of Continuous and Single-Use Administration In Rats. Characteristic of Dalargin Action on the Kidneys in Case of Continuous Administration / 2-th International Medical Conference for Students and Young Doctors and 9-th EMSA International Scientific Symposium. Abstract Book. – Lublin, Poland, 2000. – Р. 32.

15. Kukovska I., Pirozhok I., Mykytiuk O. A Comparative Characteristic of Dalargin Renal Effects In Case of Continuous and Single-Use Administration In Rats. Evaluation of Dalargin Action On the Renal Excreting Function In Case of Single Injections / 2-th International Medical Conference for Students and Young Doctors and 9-th EMSA International Scientific Symposium. Abstract Book. – Lublin, Poland, 2000. – Р. 31.

16. Kukovska I., Mykytiuk O., Pirozhok I. The Evaluation of Dalargin Action On the Kidneys: The Influence of Continuous Administration / 5-th International Medical Students and Young Doctors Congress. Congress Book. – Katowice, Poland, 2000. – P.94.

17. Kukovska I., Pirozhok I., Mykytiuk O. The Evaluation of Dalargin Action On the Kidneys After Single-Use Administration / 5-th International Medical Students and Young Doctors Congress. Congress Book. – Katowice, Poland, 2000. – P.95.