Оглобліна Мирослава Володимирівна. Пошук засобів профілактики ішемії головного мозку серед антиоксидантів в ряду похідних тіазолідину : Дис... канд. наук: 15.00.02 - 2006.
Анотація до роботи:
Оглобліна М.В. Пошук засобів профілактики ішемії головного мозку серед антиоксидантів в ряду похідних тіазолідину. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Національний фармацевтичний університет, Харків, 2006.
Дисертація присвячена експериментальному обґрунтуванню доцільності профілактичного застосування похідного тіазолідину (Les-13) в умовах гострої ішемії головного мозку.
Експериментально доведено, що найвищу профілактичну активність Les-13 проявляє в дозі 91,8 мг/кг при його інтраперітонеальному введенні за 138 хвилин до моменту двобічної оклюзії загальних сонних артерій.
В основі церебропротекторного ефекту при цереброваскулярній недостатності ішемічного ґенезу сполуки лежить її спроможність попереджати формування розповсюдженої мембранопатії шляхом регулювання прооксидантно-антиоксидантної рівноваги за рахунок виявленої антиоксидантної активності з антирадикальними властивостями, збереження фонду АТФ, а також попередження модифікації активності ферментів енергетичного обміну. Крім того, на тлі введення Les-13 підвищується зв’язуюча здатність сироваткових білків в умовах патології, що моделюється.
Профілактичне застосування Les-13 значно зменшує прояви пошкодження судин та макрогліальних елементів головного мозку щурів.
Виявлено залежність „структура-дія” в ряду похідних тіазолідину, а також визначені основні структурні фрагменти молекули, що визначають наявність і силу антиоксидантної та протиішемічної дії.
У дисертації наведено нове рішення актуального наукового завдання, що визначається експериментально-теоретичним обґрунтуванням доцільності застосування оригінального похідного тіазолідину (Les-13) в якості високоефективного і безпечного засобу попередження порушень, які формуються в умовах гострої тотальної ішемії головного мозку. Церебропротекторна активність Les-13 реалізується комплексом вперше вивчених фармакодинамічних ефектів і особливостями фармакокінетики даної сполуки.
1. Комплексними скринінговими дослідженнями з використанням методу комп'ютерного прогнозування біологічної активності сполук і в дослідах іn vіtro на різних моделях ініціації ПОЛ, а також при порівняльній оцінці кінетики вільнорадикальних реакцій доведено, що з 16 випробуваних оригінальних похідних в ряду тіазолідинів найбільш перспективним для подальшого поглибленого вивчення в якості потенційного засобу профілактики гострого порушення мозкового кровообігу ішемічного генезу є 5-фенілпропеніліден-2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-ацетат натрію (Les-13).
2. На експериментальній моделі гострої тотальної ішемії головного мозку встановлено, що з усіх випробуваних сполук найбільш високу церебропротекторну активність виявляє Les-13, що реалізується високим виживанням тварин, віддаленням термінів їхньої загибелі, а також найбільш сприятливим плином клінічної картини моделюємого невідкладного стану, на рівні референтного препарату – кавінтону та перевершуючи аналогічні показники в порівнянні з пірацетамом (р<0,025).
3. Результати токсикометричних досліджень свідчать, що Les-13 при однократному інтраперитонеальному введенні є малотоксичною (ІV клас) і практично безпечною сполукою для теплокровних, у т.ч. і для людини, в плані виникнення і розвитку гострих отруєнь зі смертельним наслідком.
4. При розробці режиму дозування Les-13 в умовах гострої цереброваскулярної недостатності з використанням методу математичного моделювання встановлено, що церебропротекторна активність цієї сполуки залежить від дози та експозиції її введення, найбільш оптимальними з яких є: доза - 91,8 мг/кг і час застосування - 138 хвилин до початку моделювання ішемічного інсульту головного мозку.
5. Біохемілюмінісцентний аналіз протиішемічної дії Les-13 свідчить про її здатність істотно корегувати кінетику надслабкого світіння в бік зниження інтенсивності процесів генерації та накопичення вільних радикалів у сироватці крові і корі головного мозку щурів з ішемічним інсультом. Крім того, потенційний церебропротектор ефективно регулює прооксидантно-антиоксидантну рівновагу шляхом попередження накопичення в організмі тварин при цереброваскулярній недостатності ішемічного генезу продукції початкових (дієнових кон'югатів) у середньому в 1,3 рази та проміжних (ТБК- реактантів) продуктів ліпопереокиснення в 1,2-1,8 рази, суттєво зберігаючи при цьому пул ферментативних (супероксиддисмутаза, каталаза) і неферментативних (глутатіон відновлений, SH-групи) компонентів антиоксидантної системи захисту організму.
6. Протиішемічна активність Les-13 реалізується здатністю попереджати порушення процесів енергозабезпечення в клітині шляхом збереження пула макроергів за рахунок підсилення синтезу АТФ з одночасним збільшенням основних параметрів енергетичного гомеостазу (енергетичний заряд на 13-25%, енергетичний потенціал - 7-30%, індекс фосфорилювання - 32-52%), а також підвищенням активності лактатдегідрогенази (на 8,7-11,7%) та зниженням (у середньому в 2 рази) креатинкінази, що, в свою чергу, перешкоджає роз'єднування процесів окиснення і фосфорилювання в умовах гострого порушення мозкового кровообігу за ішемічним типом.
7. Фармакокінетична особливість церебропротекторної дії Les-13 полягає в підвищенні в динаміці зв’язуючої здатності сироваткових білків шляхом збільшення константи їх асоціації до зворотніх комплексів «білок-ліганд» та числа місць фіксації на молекулі транспортного білка, що можна розцінювати як підсилення природних захисно-адаптаційних механізмів організму під впливом потенційного протиішемічного засобу в умовах форми гострого церебрального інсульту, що моделюється.
8. Профілактична ефективність Les-13 у тварин з цереброваскулярною недостатністю ішемічного генезу підтверджується попередженням формування структурних порушень у тканині головного мозку за рахунок зниження явищ набряку, збільшення кількості функціонуючих капілярів (у середньому в 1,5 рази) та щільності збережених нейроцитів (на 15,0-177,3%), а також зменшенням кількості деформованих нейронів протягом всього періоду дослідження.
Публікації автора:
Експериментальне вивчення взаємодії лікарських засобів із сироватковим альбуміном: Методичні рекомендації / В.Д. Лук’янчук, Д.С. Кравець, Д.М. Болгов, Є.В. Ткаченко, М.В. Оглобліна – К.: ДФЦ МОЗ України, 2004.- 31с. (дисертантом виконані обробка і аналіз даних літератури, оформлення рекомендацій та підготовка до друку).
Лук’янчук В.Д., Лесик Р.Б., Оглобліна М.В. Скринінг і порівняльна оцінка ефективності потенційних церебропротекторів серед похідних тіазолідину на моделі гострої ішемії головного мозку // Фармацевтичний журнал. - 2003.- №6.- С.51-56 (дисертантом виконані експериментальне дослідження, обробка та інтерпретація даних, оформлення статті).
Опрацювання оптимального режиму дозування потенційного церебропротектора 5-фенілпропеніліден-2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-ацетат натрію на моделі гострої ішемії головного мозку / М.В. Оглобліна, Р.Б. Лесик, В.Д. Лук’янчук, Б.С. Зіменковський // Фармацевтичний журнал. - 2004.- №3.- С.94-99 (дисертантом виконані експериментальне дослідження, обробка даних, оформлення статті).
Оглобліна М.В. Вплив похідного 2,4-тіазолідину на прооксидантно-антиоксидантну рівновагу в умовах гострої ішемії головного мозку щурів // Вісник фармації. - 2004.- №3(39).- С.76-79.
Оглобліна М.В., Лесик Р.Б. Скринінгові дослідження антиоксидантної активності деяких похідних тіазолідину // Фармацевтичний журнал. - 2005.- №1.- С.57-64 (дисертантом виконані експериментальне дослідження, обробка та інтерпретація даних, оформлення статті, підготовка матеріалів до друку).
Елементи віртуального скринінгу як об’єктивні критерії планування фармакологічного експерименту на прикладі групи оригінальних похідних тіазолідину / Б.С. Зіменковський, Р.Б. Лесик, М.В. Оглобліна, В.Д. Лук’янчук // Український медичний альманах. - 2005.- №1.- С. 69-73 (дисертантом проведено патентний пошук, обробка і аналіз матеріалу, оформлення статті та підготовка матеріалів до друку).
Оглобліна М.В. Похідне 4-тіазолідону як засіб модифікації комплексоутворювальної активності транспортних білків при гострій церебральній ішемії // Одеський медичний журнал. - 2005.- №1.- С. 17-19.
Оглоблина М.В. Современные основы патогенеза острой церебральной ишемии (обзор литературы) // Український журнал екстремальної медицини імені Г.О. Можаєва. – 2005.- № 2.- С.81-88.
Оглоблина М.В. Определение параметров обратимого взаимодействия потенциального церебропротектора в ряду производных тиазолидина // Український медичний альманах (додаток). – 2004.- Т.7, №5.- С.92-93.
Оглоблина М.В. Оптимизация режима дозирования нового высокоэффективного церебропротектора из ряда производных тиазолидина // Матер. I Міжрегіон. конф. молодих вчених „Актуальні питання біології та медицини”. – Луганськ, 2003.- С.72-73.
Оглоблина М.В. Производные тиазолидина как потенциальные церебропротекторы // Матер. Міжнар. наук.-практ. конф. „Україна наукова 2003”. – Дніпропетровськ-Сімферополь, 2003.- С.58-59.
Оглоблина М.В. Сравнительная оценка антиоксидантной активности производных тиазолидина в модельных опытах // Матер. VII Міжнар. наук.-практ. конф. „Наука і освіта 2004”.- Дніпропетровськ, 2004.- С38-39.
Оглобліна М.В. Зв’язуюча здатність сироваткових білків і умовах гострої ішемії головного мозку на фоні профілактичного застосування 5-фенілпропеніліден-2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-ацетату натрію (Les-13) // Матер. Міжнар. наук.-практ. конф. „Вчені майбутнього”. – Одеса, 2004.- С.37.
Оглоблина М.В. Фармакокоррекция прооксидантно-антиоксидантного состояния производным тиазолидинового ряда в условиях острой цереброваскулярной недостаточности // Матер. IV Української наук.-практ. конф. з міжнар. уч. з клініч. фармакології. – Вінниця.- 2004.- С.103-104.
Оглоблина М.В. Фармакодинамические аспекты производных 2,4-тиазолидина // Матер. I Міжрегіон. конф. молодих вчених „Актуальні питання біології та медицини”. – Луганськ, 2004.- С.41-42.
Оглоблина М.В. Влияние производного тиазолидина на течение свободно-радикальных реакций в условиях острой ишемии головного мозга // Матер. V Міжнар. медичної конф. „Молодь – медицині майбутнього”. - Дніпропетровськ, 2004.- С.26-27.
Оглобліна М.В. Віртуальний скринінг похідних тіазолідину // Тези доповідей VIII з’їзду Всеукраїнських лікарських товариств. – Київ, 2005.- С.341-342
Оглоблина М.В. Показатели токсичности и опасности потенциального церебропротектора 5-фенилпропенилиден-2-тиоксо-4-оксотиазолидин-3-ацетата натрия // Матер. наук.-практ. конф. з міжнародною участю „Від фундаментальних досліджень – до прогресу в медицині”. - Харків, 2005.- С.39.
Оглобліна М.В., Костюк Я.І. Морфологічна характеристика протиішемічної активності 5-фенілпропеніліден-2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-ацетату натрію на моделі тотальної ішемії головного мозку // Матер. XLVIII підсум. наук.-практ. конф. „Здобутки клінічної і експериментальної медицини”. – Тернопіль, 2005.- С.200-201.
Оглобліна М.В. Фармакокорекція процесів енергозабезпечення у щурів при гострій цереброваскулярній недостатності ішемічного ґенезу похідним 4-тіазолідиндіону // Матер. II наук.-практ. конф. молодих вчених вчених та спеціалістів „Актуальні проблеми фармакології та токсікології”.- К., 2005.- С.43.
Деклараційний патент на корисну модель 5501, Україна, МПК А61К31/425; 5-фенілпропеніліден-роданін-3-ацетат натрію, який виявляє протиішемічну активність / В.Д. Лук’янчук, Р.Б. Лесик, Б.С. Зіменковський, М.В. Оглобліна, О.І. Вовк; Заявл. 22.06.2004; Опубл. 15.03.2005, Бюл. №3 (дисертантом виконані розділ експериментальних досліджень та оформлення патенту).
