Анотація до роботи:

Костенко К.А. Пошук сполук з анорексигенними і анксіолітичними властивостями серед 3-заміщених похідних 1,4-бенздіазепін-2-ону і 1-арилпіперазинів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2006.

Дисертація присвячена експериментальному пошуку потенційних лікарських засобів з анорексигенною та анксіолітичною дією серед нових похідних 1,4-бенздіазепін-2-ону і 1-арилпіперазинів. Було вивчено 36 речовин, які відносяться до двох різних класів хімічних сполук з різними замісниками. В результаті фармакологічного вивчення впливу на апетит нових синтезованих сполук була вперше встановлена наявність анорексигенної і орексигенної активності у похідних 1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів і 3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-онів в низьких дозах 0,07-2,0 мг/кг, які є потенційними лікарськими засобами для лікування ожиріння, булімії, анорексії, а також тривожних і панічних станів. Як показали дослідження, анорексигенна активність 1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів значною мірою залежить від їх структури - від довжини метиленового ланцюга, а також наявності різних замісників у фенілпіперазиновому і нафталімідному кільцях.

В результаті вивчення фармакологічних властивостей нових похідних 1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів була знайдена високоактивна сполука 4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазин, що має виражену анорексигенну (ЕД₅₀=0,38 мг/кг) і ноотропну дію (2,5 мг/кг).

Вивчення протисудомних, анксіолітичних, седативних, міорелаксантних властивостей нових 3-заміщених-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону показало, що практично всі сполуки мають анксіолітичну активність в дозі 2,5 мг/кг, найбільш активні сполуки за силою дії не поступаються діазепаму. Похідні 3-заміщених 1,4-бенздіазепінів, поряд з вираженою анксіолітичною і анорексигенною активністю, характеризуються майже повною відсутністю у них седативного і міорелаксантного ефектів, на відміну від класичних бенздіазепінових анксіолітиків феназепаму і діазепаму.

На основі аналізу механізмів, що лежать в основі анорексигенної дії нових 3-заміщених похідних 1,4-бенздіазепін-2-ону, можна припустити, що дані сполуки є лігандами холецистокінінових ССК₂ – рецепторів.

У дисертації проведено експериментальне і теоретичне обґрунтування фармакологічних властивостей (анорексигенних, анксіолітичних, протисудомних та інших) нових похідних 3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону і 1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів, які відкривають перспективу подальшого розширення галузей застосування і впровадження їх у медичну практику для лікування розладів апетиту та тривожних станів.

1. Виявлено, що нові похідні нафталімідоалкілпіперазину залежно від структури (довжини поліметиленового ланцюга і наявності замисників у фенілпіперазиновому і нафталімідному кільцях) у дозі 1 мг/кг мають як орексигенний, так і анорексигенний ефекти. 1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазини з вираженими анксіолітичними властивостями збільшують споживання рідкої їжі, а речовини, що не мають даного ефекту, споживання їжі знижують. Найбільш високу анорексигенну активність має ліганд 5-НТ_1А - рецепторів, 4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазин з ЕД₅₀ = 0,38 мг/кг.

2. 4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазин, що характеризується високим афінітетом до 5-НТ_1А - рецепторів, не має анксіолітичних властивостей в умовах як внутрішньоочеревинного , так і внутрішньомозкового введення речовини в область гіпокампу щурів і виступає як конкурентний антагоніст буспірону і 8-ОН-DPAT. Дана сполука може використовуватися як ліганд у фармакологічних дослідженнях, спрямованих на вивчення зв'язування агоністів з 5-НТ_1А - рецепторами.

3. Показано, що антиамнестичний ефект сполуки 4 проявляється в низьких дозах (2,5 мг/кг) при його безпосередньому введенні мишам після навчання і спричинення амнезуючого впливу за методикою „умовної реакції пасивного уникнення”. Сполука 4 перевершує пірацетам (400 мг/кг) за виразностю ефекту, що проявляється в менших ефективних дозах.

4. 4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазин має позитивний вплив на пам'ять і навчання, а також поліпшує процеси фіксації, консолідації і відтворення інформації в дослідах на мишах з використанням методики „умовної реакції пасивного уникнення”. Дія сполуки більшою мірою проявляється відносно поліпшення процесів фіксації, ніж консолідації і відтворення навички.

5. Більшість із вивчених похідних 3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону в дозі 2,5 мг/кг мають анксіолітичну активність, збільшуючи час перебування мишей у світлому відсіку "темно-світлої камери". Найбільш активні сполуки за силою дії перевершують діазепам (2,5 мг/кг). Показано, що 3-заміщені похідні 1,4-бенздіазепін-2-ону в низьких дозах (0,07-0,5 мг/кг) проявляють також виразний протисудомний ефект, при відсутності седативних і міорелаксантних ефектів у зазначених дозах.

6. Серед нових похідних 3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону знайдені речовини, що як підвищують, так і знижують апетит у щурів. Найбільш активна сполука із залишком ГАМК в 3-му положенні бенздіазепінового ядра знижувала кількість споживаної їжі у щурів з ЕД₅₀ = 0,07 мг/кг. За виразностю ефекту вона не поступається холецистокініну. Відзначено, що речовини з об'ємними замісниками проявляють менш виражені анорексигенні властивості. В основі механізму анорексигенної активності вивчених сполук лежить їх здатність зв'язуватися з холецистокініновими рецепторами ССК₂. Досліджувані сполуки не токсичні, їх ЛД₅₀600 мг/кг.

Публікації автора:

1. О нейрофармакологическом профиле действия высокоаффинного лиганда 5-НТ_1А рецепторов 4-фенил-1-[4-(2-нафталимидо)]бутилпиперазина / Карасева Т.Л., Лобасюк Б.А., Соболева С.Г., Костенко Е.А., Андронати С.А. // Нейрофизиология (Neurophisiology). – 2000. - Т. 32, № 1. – С. 11-15. (Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень, статистичної та математичної обробки результатів та оформлення статті).

2. Синтез и фармакологические свойства 1-арил-4-[4-(нафталимидоалкил)]пиперазинов / Андронати С.А., Соболева С.Г., Голтуренко А.В., Костенко Е.А., Карасева Т.Л. // Хим.-фарм. журнал – 2002. – Т. 36, № 11. – С. 15 – 17. (Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень, та їх часткова інтерпретація, оформлення статті).

3. Синтез и фармакологические свойства производных 3-амино-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она / К.С. Андронати, Е.А. Костенко, Т.Л. Карасева, С.А. Андронати // Хим. - фарм. журнал – 2002. – Т. 36, № 7. – С. 16 – 18. (Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень, їх інтерпретація, статистична обробка отриманих результатів, оформлення статті).

4. Вивчення анорексигенних властивостей 1-арил-4-[4-(N-нафталімідо)алкіл]піперазинів / Т.Л. Карасева, С.Г. Соболева, К.А. Костенко, С.А. Андронаті // Ліки. – 2002. – № 3-4. C. 78 – 81. (Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень, їх інтерпретація, статистична обробка результатів, оформлення статті).

5. Молекулярные мишени новых производных 1,4-бенздиазепин-2-она, влияющих на аппетит животных / Макан С.Ю., Ткачук Н.А., Корхов В..М., Костенко С.В., Бойко И.А., Смульский С.П., Андронати К.С., Костенко Е.А., Карасева Т.Л, Андронати С.А. // Хим.-фарм. журнал – 2005. – Т. 39, № 6. С. 19 – 21. (Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень, статистична обробка результатів та їхня часткова інтерпретація).

6. Костенко Е.А. Вивчення фармакологічних властивостей високоафінного ліганду 5-НТ_1А – рецепторів – 4-феніл-1-[4-(2-нафталімідо)]бутилпіперазину // Тези ІІІ конференції молодих учених та студентів–хіміків Південного регіону України. - Одеса, 2000. – С. 15. (Внесок дисертанта: пошук і аналіз літературних джерел, проведення експериментальних досліджень, обговорення отриманих результатів, статистична обробка даних).

7. Синтез і фармакологічне вивчення похідних 3-аміно-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздиазепін-2-онів / К.С. Андронаті, К.А. Костенко, Т.Л. Карасева, В.І. Павловський // Тези ІІ Національного з'їзду фармакологів України. „Фармакологія 2001. – крок у майбутнє” - Дніпропетровськ, 2001. – С. 6. (Внесок дисертанта: пошук і аналіз літературних джерел, проведення експериментальних досліджень, обговорення отриманих результатів, статистична обробка отриманих даних).

8. Синтез новых производных 3-амино-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она, обладающих анксиолитической активностью / К.С. Андронати, Е.А. Костенко, Т.Л. Карасева, С.А. Андронати // Тезисы Междунар. науч.–практ. конф. Новые технологии получения и применения биологически активных веществ: Тез. докл.– Сімферополь, 2002. – С. 7 – 8. (Внесок дисертанта: пошук і аналіз літературних джерел, проведення експериментальних досліджень, обговорення отриманих результатів, статистична обробка отриманих даних, підготовка статті до друку).

9. Synthesis and pharmacological Properties of 1-Aryl-4-[4-Naphtalimidoalkyl]Piperazines / Andronati S.A., Soboleva S.G., Makan S.Yu, Kostenko E.A., Karaseva T.L. // Abstr. XVII ^th International Symposium on Medicinal Chemistry. – Barselona (Spain), 2002 – P. 111. (Внесок дисертанта: пошук і аналіз літературних джерел, проведення експериментальних досліджень, обговорення отриманих результатів, статистична обробка отриманих даних).

10. Лиганды серотониновых и холецистокининовых рецепторов как потенциальные анорексигенные средства / Карасева Т.Л., Макан С.Ю, Костенко Е.А., Смульский С.П, Соболева С.Г, Андронати С.А. // Материалы V научно-практического семинара ”Перспективы создания новых лекарственных средств в Украине”.– Гурзуф, 2004. – С. 34 – 37. (Внесок дисертанта: проведення експериментальних досліджень, обговорення отриманих результатів).

11. Влияние производных нафталимидоалкилпиперазинов на аппетит крыс в опытах in vivo / Е.А. Костенко, Т.Л. Карасева, С.Г. Соболева, С.А. Андронати // Тези ХХ Українській конференції з органічної хімії, присвячена 75-річчю з дня народження академіка О.В. Богатського. – Одеса, 2004. – C. 417. (Внесок дисертанта: пошук і аналіз літературних джерел, проведення експериментальних досліджень, обговорення отриманих результатів, статистична обробка отриманих даних та підготовка статті до друку).