Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.15 - нервові хвороби. - ДУ "Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України", Харків, 2008.
Дисертація присвячена вивченню нових патогенетичних механізмів розвитку РС у дітей, розробці ефективних діагностичних і прогностичних маркерів цього захворювання й оптимізації підходів до лікувальної тактики хворих. Досліджено особливості клінічного перебігу РС залежно від віку пацієнтів. Доведено провідну роль ІФН- в процесах пошкодження нервової тканини у дітей з РС, особливо у дівчаток і взаємозв'язок цього показника з клінічними проявами захворювання. Вперше досліджено, що препарати Ig плазми крові хворих на РС дітей володіють підвищеною цитотоксичною активністю щодо імунних людських лейкемічних Т-лімфоцитів порівняно з дорослими хворими, що є прогностично сприятливою ознакою. Визначено важливе значення каталітичної властивості щодо ДНК абзимів плазми крові хворих на РС дітей і довели їх залежність від клінічних особливостей цього захворювання. Обгрунтована клінічна ефективність лікування хворих на РС солу-медролом.
У дисертації здійснено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукового завдання, яке полягає в удосконаленні діагностичних підходів та лікувальної тактики у хворих на РС дитячого віку на підставі комплексного клінічного та імунобіологічного дослідження.
У 62,5% хворих на РС дітей перші симптоми з'явилися у пубертатному віці. Часті ангіни і тонзиліт є провокуючими факторами ризику виникнення РС у дитячій групі. Для дітей домінуючою клінічною формою є змішана, ремітуючо-рецидивуючий тип перебігу і легкий ступінь тяжкості. У дітей із РС провідними клінічними симптомами виявилися рухові, мозочкові та чутливі, а також симптоми ураження стовбура головного мозку. 77,7% дівчаток із РС перенесли РБН, а індекс прогресування захворювання, порівняно з хлопчиками, у них вдвічі вищий.
Тільки 48,8% хворих із легким і середньої тяжкості РС можуть працювати. У 70,7% дорослих хворих і у 56,3% сімей, із хворими на РС дітьми, погіршується фінансове становище, що призводить до різкого зниження їх рівня життя (40,3% дорослих і 12,5% дітей відповідно). 51,2% дорослих і 56,2% дітей, хворих на РС, ніколи не отримували фінансової допомоги. Лише 46,3% дорослих осіб і 43,7% дітей мають встановлену групу інвалідності. 48,8% дорослих і 31,3% дітей із РС вказують на появу у них труднощів при дотриманні соціальної активності.
У сироватці крові як дорослих, так і дітей, хворих на РС встановлено зростання рівня ІФН-, що вказує на його активну участь, як патогенного чинника, в процесах пошкодження нервової тканини при РС. Особливо виражені ці зміни у дітей, а також у дівчаток, порівняно з дорослими жінками та при багатовогнищевому ураженні ЦНС. Встановлено зростання, порівняно з контролем, рівня ІЛ-4 у сироватці крові дорослих хворих на РС різних клінічних груп (у жінок у віці 20-39 р., при тривалості захворювання 1-5 та 6-10 років, при ремітуючо-рецидивуючому і вторинно-прогресуючому типах перебігу, при змішаній клінічній формі та легкому і середньому ступенях тяжкості патологічного процесу) на відміну від дитячої групи хворих. Виявлено різницю між середніми значеннями концентрації у сироватці крові ІЛ-4 у дітей та дорослих хворих на етапі перших проявів захворювання (до 1-го року), що вказує на активацію у них протизапальних механізмів. Водночас, при мінімальному неврологічному дефіциті і після перенесених в анамнезі частих ангін ці механізми, першою чергою, включаються саме у групі дорослих хворих.
Препарати IgG плазми крові хворих на РС дітей із легкою клінічною формою володіють вищою цитотоксичною активністю щодо Т-клітин порівняно з IgG клінічно здорових осіб відповідного віку. Виявили значну відмінність у цитотоксичній дії на Т-клітини препаратів Ig, отриманих від обстежених дорослої і дитячої груп, яка полягає у підвищенні цитотоксичної дії Ig плазми крові хворих дітей, порівняно з дорослими із РС (Р<0,001) і, відповідно, вірогідному зменшенні відсотку живих Т-клітин. Отримані дані вказують на домінування в патогенезі дитячого РС запальних механізмів проти нейродегенеративних і можуть пояснити швидке відновлення у дітей неврологічних функцій. Виявили зменшення відсотку живих Т-клітин за дії Ig, виділених із плазми крові здорових дітей, порівняно з дорослими особами контрольної групи. Очевидно, дитячий організм володіє вищою опірністю до розвитку автоімунного нейродегенеративного демієлінізуючого процесу, який може розвиватися при РС. Чинники, які забезпечують цю опірність, можуть бути отримані ще від материнського організму і здатні викликати цитотоксичну дію щодо Т-клітин. У дорослому організмі вони з різних причин втрачають свою активність, що може призводити до автоімунних розладів в організмі.
IgG, очищені із плазми крові дітей, хворих на РС, володіють здатністю руйнувати ДНК Т-лімфоцитів. Загибель Т-клітин під дією препаратів IgG відбувається у 69% випадків шляхом апоптозу. У тих пацієнтів, IgG плазми крові яких не володіли гідролізуючою активністю щодо ядерної ДНК Т-клітин, спостерігалися часті загострення, а також обтяжений на РС сімейний анамнез.
Солу-медрол, порівняно з ВВІГ здатен більше впливати на патологічний процес при РС, виявляючи більш виражену імуносупресивну дію, яка полягає у нормалізації значень ІФН- у сироватці крові дорослих осіб, хворих на РС після курсу лікування цим препаратом (41,63±7,21 пг/мл до лікування проти 26,06±9,67 пг/мл після лікування). Водночас, як солу-медрол, так і ВВІГ не виявили жодного впливу на показники ІЛ-4. Утримання концентрації ІЛ-4, як до лікування, так і після нього, у межах вищих від контрольних значень можна вважати позитивною прогностичною ознакою, оскільки за таких умов цей цитокін може блокувати синтез і патогенну дію прозапальних цитокінів і вільних радикалів, пригнічуючи прозапальний вплив ІФН- на антигенпредставляючі клітини і макрофаги.
Публікації автора:
1. Негрич Т.І. Стан проблеми дитячого розсіяного склерозу на Україні / Т.І Негрич, М.С. Шоробура // Український вісник психоневрології. - 2006. - Т. 14, №4. - С. 10-15. (Внесок аспіранта полягає в клінічному підборі та обстеженні хворих, статистичній обробці матеріалу, аналізі отриманих результатів, підготовці статті до друку).
2. Цитотоксична активність імуноглобулінів плазми крові здорових людей та хворих на розсіяний склероз / М. Старикович, М. Хавунка, М. Шоробура [та ін.] // Матеріали ІХ Українського біохімічного з'їзду, м.Харків. - 2006. - Т.2. - С. 117. (Внесок аспіранта полягає в проведенні інформаційного пошуку, огляду літератури, проведенні клінічному підбору хворих, статистичній обробці, аналізі отриманих результатів, підготовці тез до друку).
3. Шоробура М.С. Особливості соціального статусу дорослих осіб та дітей хворих на розсіяний склероз у західному регіоні України / М.С. Шоробура // Аcta medica Leopoliensia. - 2006. - Т. 12, №3-4. - С. 74-78. (Внесок аспіранта полягає в клінічному підборі та обстеженні хворих, статистичній обробці матеріалу, аналізі отриманих результатів, підготовці статті до друку).
4. Шоробура М.С. Особливості дебюту і клінічного перебігу розсіяного склерозу у дітей / М.С. Шоробура // Аcta medica. - 2007. – Т. 13, № 1-2. - С. 108-112. (Внесок аспіранта полягає в клінічному підборі та обстеженні хворих, статистичній обробці матеріалу, аналізі отриманих результатів, підготовці статті до друку).
5. Негрич Т.І. Клінічні особливості розсіяного склерозу у дітей у Львівській області / Т.І. Негрич, М.С. Шоробура // Український неврологічний журнал. - 2007. - №1(2). - С. 46-51. (Внесок аспіранта полягає в клінічному підборі та обстеженні хворих, статистичній обробці матеріалу, аналізі отриманих результатів, підготовці статті до друку).
6. Негрич Т.І. Основні підходи до лікування дітей, хворих на розсіяний склероз / Т.І. Негрич, М.С. Шоробура // Український неврологічний журнал. - 2007. - №2 (3). - С. 22-27. (Внесок аспіранта полягає в клінічному підборі та обстеженні хворих, статистичній обробці матеріалу, аналізі отриманих результатів, підготовці статті до друку).
7. Шоробура М.С. Динаміка вмісту інтерферону- у сироватці крові хворих на розсіяний склероз залежно від клінічних характеристик захворювання / М.С. Шоробура // Український вісник психоневрології. - 2007.- Т. 15, №2. - С. 36-40. (Внесок аспіранта полягає в клінічному підборі та обстеженні хворих, статистичній обробці матеріалу, аналізі отриманих результатів, підготовці статті до друку).
8. Шоробура М.С.Динаміка вмісту інтерлейкіну-4 у сироватці крові хворих на розсіяний склероз залежно від клінічних характеристик захворювання / М.С. Шоробура // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. - 2007. - №4 (40). - С. 46-53. (Внесок аспіранта полягає в клінічному підборі та обстеженні хворих, статистичній обробці матеріалу, аналізі отриманих результатів, підготовці статті до друку).
9. Вплив солу-медролу та людського імуноглобуліну для внутрішньовенного введення на імунологічні показники при розсіяному склерозі / Т.І. Негрич, М.С. Шоробура, М.О. Старикович [та ін.] // Український неврологічний журнал. - 2007. - № 4. - С. 33-38. (Внесок аспіранта полягає в клінічному підборі та обстеженні хворих, статистичній обробці матеріалу, аналізі отриманих результатів, підготовці статті до друку).
10. Негрич Т.І. Здатність імуноглобулінів сироватки крові хворих на розсіяний склероз різного віку (діти і дорослі особи) впливати на імунокомпетентні клітини / Т.І. Негрич, М.С. Шоробура, Р.С. Стойка // Міжнародний неврологічний журнал. - 2008. - № 2 (18). – С. 118-122. (Внесок аспіранта полягає в клінічному підборі та обстеженні хворих, статистичній обробці матеріалу, аналізі отриманих результатів, підготовці статті до друку).
11. Негрич Т.І. Дослідження здатності розщеплювати ДНК в імуноглобулінів G, виділених із плазми крові дітей, хворих на розсіяний склероз / Т.І. Негрич, М.С. Шоробура, Р.С. Стойка // Український неврологічний журнал. - 2008. - № 2 (7). – С. 57-61. (Внесок аспіранта полягає в клінічному підборі та обстеженні хворих, статистичній обробці матеріалу, аналізі отриманих результатів, підготовці статті до друку).
