Анотація до роботи:

Поночевна О.В. Патогенетична характеристика і корекція порушень гемостазу у дітей, хворих на гострі лейкемії, в умовах інтенсивної хіміотерапії. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.31 – гематологія та трансфузіологія, медичні науки. – Інститут гематології та трансфузіології АМН України, Київ, 2004.

Дисертація присвячена вивченню закономірностей і механізмів функціонування системи гемостазу у дітей, хворих на гострі лейкемії, в умовах інтенсивної хіміотерапії.

Сучасні протоколи інтенсивної хіміотерапії гострих лейкемій у дітей сприяють значному поліпшенню результатів лікування і досягненню повної ремісії. Разом з цим, при застосуванні ХТ відбуваються значні системні ускладнення, серед яких тромбогеморагічні є найбільш загрозливими. Дослідження в цьому напрямку є надзвичайно актуальними в фундаментальному і прикладному відношеннях.

При виконанні дослідження у вихідному стані обстежено 100 дітей з верифікованим діагнозом “Гостра лейкемія”: 40 дітей з діагнозом ГМЛ, 40 – ГЛЛ, 20 – рецидив ГЛЛ, 50 - в умовах інтенсивної хіміотерапії за протоколами, відповідно нозологічній формі. На основі системного підходу, за допомогою обґрунтованого алгоритму досліджень для діагностики системи гемостазу, який визначає об’єм досліджень, виділення етапів контролю, особливості інтерпретації даних; здійснена патогенетична характеристика функціонального стану системи гемостазу у дітей, хворих на гострі лейкемії; описані клінічні синдроми і патогенетичні варіанти тромбогеморагічних ускладнень і порушень гемостазу з визначенням пошкодження різних ланок гемостазу.

Отримані результати, обґрунтування і висновки створюють підґрунтя для теоретичних узагальнень щодо функціонування системи гемостазу при лейкеміях і розробки програми супроводжуючого лікування при застосуванні інтенсивної хіміотерапії.

1. В дисертації здійснено цілеспрямоване дослідження, присвячене вивченню закономірностей і механізмів порушень системи гемостазу у дітей, хворих на гострі лейкемії, патогенетичній характеристиці функціонування судинно-тромбоцитарної, коагуляційної, антикоагулянтної і фібринолітичної ланок системи гемостазу, обґрунтуванню адекватного діагностичного алгоритму і удосконаленню методів корекції порушень гемостазу в умовах інтенсивної хіміотерапії.

2. При ГМЛ у дітей ініціально визначаються поєднані порушення всіх ланок системи гемостазу: тромбоцитопенія і функціональна тромбоцитопатія, пригнічення коагуляційного гемостазу, підвищення антикоагулянтної і зниження фібринолітичної активності; переважними порушеннями являються гіпокоагуляція і геморагічний синдром.

3. В умовах інтенсивної хіміотерапії ГМЛ у дітей розвиваються багатофакторні порушення гемостазу:

- на етапі індукції – пошкодження судинно-тромбоцитарної ланки і плазмова гіперкоагуляція; тромбогеморагічний синдром і латентний синдром ДВЗ;

- на етапі консолідації – пошкодження судинно-тромбоцитарної ланки і плазмова гіпокоагуляція; переважно геморагічний синдром і латентний синдром ДВЗ;

- на этапі інтенсифікації - функціональна тромбоцитопатія, порушення зовнішнього і внутрішнього механізмів коагуляції, зниження антикоагулянтної і фібринолітичної активності, незавершений фібриногеноліз, дисоціація в работі окремих ланок системи, які послідовно реалізуються відносною гіперкоагуляцією і синдромом ДВЗ, а потім гіпокоагуляцією і синдромом ДВЗ.

4. При ГЛЛ у дітей ініціально визначаються схильність до гіпокоагуляції і клінічні прояви геморагічного синдрому, в походженні якого беруть участь принаймні два механізми: тромбоцитопенія і збільшення активності антикоагулянтної системи.

5. В умовах інтенсивної хіміотерапії ГЛЛ у дітей основні порушення системи гемостазу проявляються:

- на Протоколі I – відносним збільшенням прокоагулянтних і зниженням антикоагулянтних активностей крові, тенденцією до розвитку гіперкоагуляції і синдрому ДВЗ;

- на Протоколі II – гіпофібриногенемією з ризиком розвитку кровотеч, пригніченням антикоагулянтної і фібринолітичної активностей крові, наявністю ФВ і РФМК – синдромом ДВЗ в фазі гіпокоагуляції; на виході з протоколу II визначається тенденція до відновлення гемостатичного потенціалу крові.

6. При рецидиві ГЛЛ у дітей у вихідному стані в цілому визначається нормальний гемостатичний потенціал крові.

В умовах інтенсивної хіміотерапії рецидивів ГЛЛ основні порушення системи гемостазу проявляються:

на блоках індукційної ХТ – обумовлена гіпофібриногенемією і тромбоцитопенією гіпокоагуляція; порушеннями гемостазу системного характеру, які можуть ускладнюватися синдромом ДВЗ, геморагічними інсультами і інфарктами органів;

на протирецидивному блоці R1 – стійким гіпокоагуляційним синдромом і передумовами можливих геморагічних ускладнень;

на подальших протирецидивних блоках – відносним відновленням нормального гемостатичного потенціалу крові, яке поєднується з клінічною ремісією захворювання.

7. Механізми порушень системи гемостазу при ГЛ у дітей визначаються дією факторів лейкемічного процесу, пошкоджуючою дією на різні ланки гемостазу препаратів інтенсивної ХТ (L-аспарагіназа та ін.), циторедукцією і цитолізом, виходом в циркуляцію у великих кількостях біологічно активних речовин, ефектами керованої гемодилюції, замісної корекції (плазма, тромбоконцентрат) і препаратів, застосованих у терапії супроводження.

8. Застосовані в умовах інтенсивної ХТ методи і засоби корекції порушень гемостазу можуть бути, на наш погляд, розподілені на ад’ювантні, замісні (патогенетичні), фармакологічні. Ад’ювантні методи – керована гемодилюція і форсований діурез; профілактика і терапія ускладнень (в першу чергу – інфекційних); замісні методи (які мають пряму патогенетичну дію) – застосування плазми, тромбоконцентрату, препаратів крові; фармакологічні методи – застосування вікасолу, ATRA, інгібіторів протеолізу. Всі засоби і препарати для корекції гемостазу слід застосовувати з урахуванням реактивності організму (імунної відповіді), кліренсу і фармакодинаміки ХТ, правильного розрахунку необхідної дози препаратів.

Публікації автора:

1. Поночевная Е.В., Лановенко И.И. Изменения гемостаза у детей, больных острыми миелоидными лейкемиями, при интенсивной химиотерапии на этапе индукции // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. – 2002. – вип. 11, кн. 2. – С.749 - 756. Здобувачем здійснено лікування хворих, набір матеріалу, статистична обробка і аналіз даних.

2. Поночевна О.В., Лановенко І.І. Зміни гемостазу у дітей, хворих на гострі мієлоїдні лейкемії, при інтенсивної хіміотерапії на етапі консолідації // Гематологія і переливання крові / Міжвідомчий збірник. – К.: “Нора-прінт”. – 2002. – Вип. 31. – С. 275 – 281. Здобувачем здійснено лікування хворих, набір матеріалу, статистична обробка і аналіз даних.

3. Дроздова В.Д., Стецюк И.В., Поночевная Е.В., Кавардакова Н.В. Опыт адаптации химиотерапевтических программ группы BFM для лечения острой миелоидной лейкемии у детей в отделении интенсивной онкогематологии с блоком ТКМ УДСБ «Охматдет» // Український журнал гематології та трансфузіології. – 2002. - №2. – С. 33 - 42. Здобувачем здійснено лікування хворих, аналіз архівного матеріалу, аналіз тролмбогеморагічних ускладнень.

4. Дроздова В.Д., Стецюк И.В., Поночевная Е.В., Кавардакова Н.В. Новые возможности в лечении рецидивов и рефрактерных форм лейкемий у детей (первый отечественный опыт детских гематологов в использовании режимов «FLAG») // Український журнал гематології та трансфузіології. – 2002. - №6. – С.11 - 16. Здобувачем проведено клінічне обстеження, лікування хворих, обробка результатів, аналіз порушень гемостазу в умовах програмної хіміотерапії.

5. Поночевна О.В., Лановенко І.І. Зміни гемостазу у дітей, хворих на гострі мієлоїдні лейкемії, при інтенсивній хіміотерапії на етапі інтенсифікації // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. – 2003. – вип. 12, кн. 2. – С. 623 - 628. Здобувачем здійснено лікування хворих, набір матеріалу, статистична обробка і аналіз даних.

6. Дроздова В.Д., Лановенко И.И., Стецюк И.В., Поночевная Е.В., Кавардакова Н.В., Бирюк Т.Г., Шергина И.С., Волкова А.В. Опыт применения донорского тромбоконцентрата для профилактики и лечения геморрагических осложнений при интенсивной химиотерапии острых лейкемий у детей // Гематологія і переливання крові / Міжвідомчий збірник. – Харьков: “НТМТ”. – 2004. – Вип. 32, Ч. І. – С. 185 - 190. Здобувачем удосконалені показання до трансфузій і розрахунки доз тромбоконцентрату для профілактики і лікування геморагічних ускладнень.

7. Поночевная Е.В. Аутокоагуляционный тест у больных острыми лейкемиями детей // Гематологія і переливання крові / Міжвідомчий збірник. – К.: “Нора-прінт”. – 2001. – Вип.30. – С.81 - 82.

8. Дроздова В.Д., Стецюк І.В., Поночевна О.В., Кавардакова Н.В. Досвід антибактеріальної хіміотерапії у хворих на гостру лейкемію у стані фебрильної нейтропенії // Матеріали ІІІ Української конференції молодих вчених, присвяченої пам’яті акад. В.В.Фролькіса (28 січня 2002р.). – К.: Ін-т геронтології АМНУ. – 2002. – С. 53 - 54.

9. Поночевная Е.В. Профилактика геморрагических осложнений у детей с острыми миелоидными лейкемиями на фоне интенсивной полихимиотерапии // Матеріали ІІІ Української конференції молодих вчених, присвяченої пам’яті акад. В.В.Фролькіса (28 січня 2002 р.). – К.: Ін-т геронтології АМНУ. – 2002. – С. 151 - 152.

10. Поночевна О.В., Лановенко І.І., Дроздова В.Д., Стецюк І.В., Кавардакова Н.В. Лікування геморагічних ускладнень у дітей з гострими лейкеміями в умовах інтенсивної хіміотерапії / Інформаційний лист. - Київ: Укрмедпатентінформ, 2003. - №294-2003. – 4 с.

11. Поночевна О.В., Лановенко І.І., Дроздова В.Д., Стецюк І.В., Кавардакова Н.В. Застосування профілактичних трансфузій компонентів крові у дітей з гострими лейкеміями в умовах інтенсивної хіміотерапії / Інформаційний лист. - Київ: Укрмедпатентінформ, 2003. - №295-2003. - 4 с.

12. Drosdova V.D., Stetsuk I.V., Ponochevnaya E.V., Kavardakova N.V. Experience of adaptation of the BFM Group chemotherapeutic regimen for acute myeloid leukemia treatment in children within the Intensive Onkohematology Department of “Ohmatdet” Hospital // VII^th international scientific and education Symposium “Mother and Child”. Katowice, 14 -16 May, 2003. – Abstract Book. – P. 171 -173.

13. Drosdova V.D., Stetsuk I.V., Ponochevnaya E.V., Kavardakova N.V. Exploration of NK acute leukemia in children // Acute Leucemias X / Prognostic Factors and Treatment Strategies (February 21-25, 2004. Munich, Germany). – Annals of Hematology. - 2004. – Vol. 83, Suppl.1. – P. 14.

14. Drosdova V.D., Stetsuk I.V., Ponochevnaya E.V., Kavardakova N.V. Regimen Ida/FLAG as salvage therapy in children with unfavorable prognosis acute leukemia // 29^th Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (Istanbul, Turkey. March 23-26, 2003). – Вone Marrow Transplantation. - Abstract Book. – 2003. – Vol. 31, Suppl. 1. – P. 185 - 186.

15. Lanovenko I., Stetsuk I., Ponochevnaya E., Kavardakova N. Characteristic and correction of hemostasis disorders in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL). // E.S.F.H. 14^th Congress of the interdisciplinary European Society for Haemapheresis and Haemotherapy (Prague, September, 10-13. 2003). - Abstract Book. – P. 53.