Анотація до роботи:

Кузнєцова О.В. Патофізіологічні механізми порушень нервової системи за умов застосування різних протипухлинних препаратів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.04 - патологічна фізіологія. - Одеський державний медичний університет МОЗ України. – Одеса, 2009.

Дисертація присвячена вирішенню однієї з актуальних проблем – з'ясуванню патофізіологічних механізмів порушень функціонування нервової системи викликаних дією цитостатиків.

За умов тривалого застосування паклітакселу, цисплатину та вінкристину в щурів розвиваються нейротоксичні зміни, при цьому, нейротоксична дія досліджуваних препаратів зменшується у наступному ряді: паклітаксел > вінкристин > цисплатин. Отримані дані свідчать про те, що тривале введення паклітакселу, цисплатину та вінкристину сприяють формуванню у тварин комплексу поведінкових та електрофізіологічних порушень, а в онкологічних хворих сприяють виникненню електрофізіологічних і клінічних проявів, які характеризують розвиток системних нейротоксичних ефектів. Проведені спостереження стосовно сумісного застосування протипухлинних препаратів з месною, димесною та L-карнітином виявили певні захисні ефекти, що є експериментальним підґрунтям доцільності клінічного тестування розроблених експериментальних схем нейропротекції в онкологічних хворих.

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення проблеми патофізіологічних механізмів порушень нервової системи за умов тривалого застосування протипухлинних препаратів. Отримані дані свідчать про те, що тривале введення паклітакселу, цисплатину та вінкристину сприяє формуванню у тварин комплексу поведінкових та електрофізіологічних порушень, а в онкологічних хворих – виникненню електрофізіологічних і клінічних проявів, які характеризують розвиток системних нейротоксичних ефектів. Проведені спостереження стосовно сумісного застосування протипухлинних препаратів з нейропротекторними речовинами виявили певні захисні ефекти, що є експериментальним підґрунтям доцільності клінічного тестування розроблених експериментальних схем нейропротекції в онкологічних хворих.

1. Введення щурам паклітакселу, цисплатину та вінкристину спричиняє формування комплексу порушень – зменшення показників горизонтальної (на 42, 43 та 44 %; P<0,05) та вертикальної (на 40, 28 та 31 %; P<0,05) рухової активності, зниження м'язового тонусу (на 27, 24 та 34 %; P<0,05) та координації, зменшення показників швидкості проведення збудження по нервовим волокнам (на 28, 30 та 27 %; P<0,05), а також маси тіла (на 13, 11 та 17 %; P<0,05).

2. Виявлені поведінкові та електрофізіологічні порушення є залежними від дози препаратів, а також від самих протипухлинних сполук. Показано, що нейротоксична дія досліджуваних препаратів зменшується у такому ряді - паклітаксел > вінкристин > цисплатин. Виявлені та досліджені порушення є характеристиками експериментальної моделі, застосування якої є адекватним для дослідження нейротоксичних ефектів протипухлинних препаратів.

3. Виявлена нейротоксична дія досліджуваних препаратів продовжується упродовж 10 тижнів після припинення їх введення, що характеризується переважним ураженням сенсорних волокон порівняно з моторними за умов розвитку периферичної полінейропатії, спричиненої застосуванням протипухлинних препаратів.

4. Месна, димесна та L-карнітин при сумісному введенні з паклітакселом, цисплатином та вінкристином спричиняють розвиток нейропротекторного ефекту. При цьому, нейропротекторна дія вказаних препаратів характеризується відновленням показників рухової активності та електрофізіологічних показників та виявляється на 14-у добу їхнього сумісного введення.

5. Введення протипухлинних препаратів онкологічним хворим спричиняло зниження швидкості проведення збудження по моторним волокнам нервів нижніх кінцівок у хворих, що приймали паклітаксел (43,7±7,0) м/с, що достовірно менше відповідних контрольних показників на 13 %, і по нервах верхніх кінцівок у хворих, що приймали цисплатин (45,2±10,1) м/с, що достовірно менше за контроль на 21 %, а також підвищенням амплітуди М-відповіді з м'язів переважно нижніх кінцівок хворих, що приймали цисплатин або вінкристин. Виявлені клінічні та електрофізіологічні порушення в онкологічних хворих, обумовлені застосуванням паклітакселу, цисплатину та вінкристину, реєструються впродовж 6-ти міс від початку лікування.

6. Сумісне введення месни з протипухлинними препаратами призводило до розвитку нейропротекторного ефекту, який виражався переважно збереженням функції сенсорної ділянки нервів, а також збереженістю М-відповіді мязів верхніх кінцівок у хворих, які приймали паклітаксел на тлі нейропротекторної терапії.

7. Виражені нейропротекторні ефекти дімесни є експериментальним підгрунтям для подальшого клінічного дослідження її нейропротекторних ефектів при лікуванні пацієнтів, яким тривалий час призначають протипухлинні препарати.

Публікації автора:

1. Кузнєцова О. В. Дослідження порівняльної нейротоксичності за умов застосування різних протипухлиних препаратів / О. В. Кузнєцова, В. В. Степула, Б. Нікель, О. А. Шандра, Р. С. Вастьянов // Одеський медичний журнал. – 2005. – № 3. – С. 21–25. Особистий внесок диссертанта - обробка результатів, аналіз літератури, підготовка статті до друку.

2. Кузнєцова О. В. Фармакологічна корекція за допомогою месни та
   L-карнитину експериментальної нейротоксичності, індукованої протипухлинними препаратами / О. В. Кузнєцова // Одеський медичний журнал. – 2006. – № 2. – С. 12–17.

3. Кузнецова О. В. Особенности нарушений периферической нервной системы у онкологических больных, принимающих курсы полихимиотерапии / О. В. Кузнецова, И. А. Колкер, А. А. Шандра // Запорізький медичний журнал. –2007. – № 2. – С. 22–25. Особистий внесок диссертанта - обробка результатів, аналіз літератури, підготовка статті до друку.

4. Кузнєцова О. В. Профілактика розвитку нейротоксичних реакцій, спричинених застосуванням протипухлинних препаратів, під впливом препарату TavoceptTM (BNP7787) в експерименті / О. В. Кузнєцова // Вісник психіатрії та психофармакотерапії. – 2007. – № 2(12). – С. 133–138.

5. Патент 27833 А, Україна, МПК А 61 В 5/0488. Спосіб диференційної діагностики патології нервової системи у онкологічних хворих / Шандра О. А., Кузнєцова О. В., Колкер І. А. ; заявник та патентовласник Одеськ. держ. мед. ун–т. – № u 200708743 ; заявл. 30.07.2007 ; опубл. 12.11.2007. Бюл. №18. Особистий внесок диссертанта - обробка результатів, оформлення заявки.

6. Кузнецова О. В. Влияние Месны на нейротоксические эффекты таксола, винкристина и цисплатины / О. В. Кузнецова, В. В. Степула // III конф. Укр. общества нейронаук с межд. участием, 24–25 липня 2005 р. : тези доп. – Донецьк : ДДМУ, 2005. – С. 156–157. Особистий внесок диссертанта - обробка результатів, аналіз літератури, підготовка статті до друку.

7. Кузнецова О. В. Изучение возможностей коррекции нейротоксических эффектов таксола, винкристина и цисплатины / О. В. Кузнецова, А. А. Шандра, В. В. Степула // IV Всеукраїнська патофізіологічна конференція «Наукові читання В.В. Підвисоцького», 26-27 травня 2005 р. : тези доп. – Одеса : ОДМУ, 2005. – С. 57–58. Особистий внесок диссертанта - обробка результатів, аналіз літератури, підготовка статті до друку.

8. Кузнецова О. В. Изучение возможностей коррекции нейротоксических эффектов таксола, винкристина и цисплатина / О. В. Кузнецова, А. А. Шандра, И. А. Колкер // V Всеукраїнська патофізіологічна конференція «Наукові читання В.В. Підвисоцького», 25-26 травня 2006 р. : Одеса : тези доп. – Одеса : ОДМУ, 2006. – С. 57–58. Особистий внесок диссертанта - проведення експериментальних досліджень, підготовка тез до друку.

9. Kuznetsova O. V. Influence of neurotoxicity displays on life`s quality of oncology patients / O. V. Kuznetsova, A. A. Shandra, I. A. Kolker // Тhe 5-th International Congress of Pathophysiology, June 28 – July 1, 2006 : abstracts. - Рeijing, 2006. – Р. 34–35. Особистий внесок диссертанта - проведення експериментальних досліджень, обробка результатів, підготовка статті до друку.

10. Кузнецова О. В. Современные представления о патогенетических механизмах нейропатии, индуцированной применением противоопухолевых препаратов / О. В. Кузнецова, А. А. Шандра // Актуальні питання патофізіології : наукова конференція, 5-6 жовтня 2006 р. : тези доп. – Сімферополь : КДМУ, 2006. – С. 57–58. Особистий внесок диссертанта - проведення експериментальних досліджень, аналіз літератури, підготовка тез до друку.

11. Кузнецова О. В. Оценка сравнительной нейротоксичности разных противоопухолевых препаратов с использованием электромиографического метода исследовния / О. В. Кузнецова, И. А. Колкер, Н. В. Марцинковская, В. В. Степула // XI з'їзд онкологів України, 28 травня-2 липня 2006 р. : тези доп. – Судак : КДМУ, 2006. – С. 246–247. Особистий внесок диссертанта - проведення експериментальних досліджень, аналіз літератури, підготовка тез до друку, підготовка доповіді.

12. Кузнецова О. В., Шандра А. А. Профилактика развития нейротоксических реакций, выхзванных применением противоопухолевых преператов, под влиянием препарата TavoceptTM в эксперименте / О. В. Кузнецова, А. А. Шандра // VII Всеукраїнська патофізіологічна конференція «Наукові читання В.В. Підвисоцького», 22-23 травня 2008 р. : Одеса : тези доп. – Одеса : ОДМУ, 2006. – С. 80. Особистий внесок диссертанта - проведення експериментальних досліджень, підготовка тез до друку.

13. Кузнецова О. В. Влив димесни на прояви нейротоксичності, спричинені застосуванням різних протипухлинних препаратів / О. В. Кузнецова // Патологія. – 2008. – Т.5, №2. – С. 70 (Сучасні проблеми патофізіології від молекулярно-генетичних до інтегративних аспектів : V національний Конгрес патофізіологів України, 17-19 вересня 2008 р. : тези доп. - Запоріжжя : ЗДМУ, 2008).