Анотація до роботи:

Петровська Г.П. Окислювальні та кон’югаційні реакції біотрансформації ксенобіотиків за умов гострого та хронічного запального процесу. -Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.32 - медична біохімія. Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, Київ, 2007.

Дисертація присвячена вивченню стану системи біотрансформації ксенобіотиків при гострому запаленні (введення ліпополісахариду Sh. Boydii), хронічному автоімунному запаленні (ад’ювантний артрит) у щурів та пацієнтів з негоспітальною пневмонією. Запальний процес викликає значне гальмування активності ізоформ цитохрому Р450 (переважно Р4502Е1, 2С та 3А), UDP-глюкуронілтрансферази, фенолсульфотрансферази та глутатіон-S-трансферази, сповільнює елімінацію з організму щурів ацетаніліду, амідопірину і диклофенаку та підвищує анальгетичну дію, гастро- і нефротоксичність останнього. Депресія ферментів асоціюється з посиленням утворення активних форм кисню і оксиду азоту, накопиченням в мікросомальних мембранах печінки продуктів пероксидації ліпідів, зміною співвідношення між фракціями фосфоліпідів, посиленням активності ксантиноксидази та оксидази D-амінокислот. Інгібітори синтази оксиду азоту L-NAME та аміногуанідин попереджують пригнічення активності ферментів метаболізму ксенобіотиків.

Висока активність запального процесу у пацієнтів з пневмонією асоціюється з гальмуванням метаболічних перетворень диклофенаку натрію та парацетамолу. Ступінь затримки елімінації препаратів визначається тяжкістю перебігу захворювання та тісно корелює з рівнем фактору некрозу пухлини-альфа, інтерлейкіну-6 і метаболітів оксиду азоту.

У дисертації узагальнено дані щодо системного впливу запалення на процеси біотрансформації ксенобіотиків, який проявляється пригніченням активності множинних форм цитохрому Р450 та ферментів кон’югації, сповільненням елімінації лікарських засобів, змінами їх фармакологічної активності і токсичності.

1. Гострий запальний процес, індукований введенням мікробного ліпополісахариду, як і автоімунне запалення (ад’ювантний артрит) викликають зниження вмісту цитохрому Р450 та гальмування активності його множинних форм в печінці щурів, причому найбільше гальмуються активності цитохромів Р4502Е1, 2С та 3А, в меншій мірі - цитохромів Р4501А2 та 2D. Ці зміни йдуть паралельно індукції ферменту деградації гема – гемоксигенази. Запальний процес викликає гальмування активності ферментів кон’югації ксенобіотиків, причому активності UDP-глюкуронілтрансферази та фенолсульфотрансферази зменшуються в більшій мірі, ніж глутатіон-S-трансферази.

2. Зміни активності ксенобіотик-метаболізуючих ферментів у щурів є максимальними на висоті проявів запального процесу і корелюють (r=0,48 та більше) з підвищеними рівнями фібриногену, гаптоглобіну, нітратів і нітритів в сироватці крові щурів. Пригнічення реакцій метаболізму ксенобіотиків йде паралельно накопиченню в мікросомальних мембранах печінки продуктів пероксидації ліпідів, зміні співвідношення між фракціями фосфоліпідів, зменшенню стабільності мембран, посиленню активності ферментів - продуцентів активних форм кисню - ксантиноксидази та оксидази D-амінокислот та падінню активності супероксиддисмутази і каталази в печінці.

3. Введення щурам L-NAME та, особливо, інгібітора індуцибельної синтази оксиду азоту – аміногуанідину, значною мірою попереджує формування запальної відповіді на введення мікробного ліпополісахариду та ад’юванта Фрейнда, пригнічення активності ферментів окислювальної та кон’югаційної фаз метаболізму ксенобіотиків, а також зменшує зміни фосфоліпідного складу мікросомальних мембран і накопичення в них малонового діальдегіду.

4. Результатом індукованого запальним процесом пригнічення активності метаболізуючих ферментів є гальмування біотрансформації в організмі щурів тест-препаратів амідопірину та ацетаніліду. Суттєво і залежно від активності запального процесу пригнічувалось (на 30-60%) окислення амідопірину до 4-аміноантипірину, гідроксилювання ацетаніліду до парацетамолу та його перетворення в меркаптуратні, глюкуронідні і сульфатні метаболіти, при відносній стійкості реакцій N-ацетилування.

5. У щурів, з запальним процесом індукованим ліпополісахаридом чи ад’ювантом Фрейнда, значно сповільнюється виведення диклофенаку з крові: період напівелімінації його незміненої форми зростає у 1,5 рази, а частка його глюкуронідного метаболіту зменшується більш ніж в 3 рази. Пригнічення елімінації диклофенаку натрію приводить до зростання його анальгетичної дії, гаcтро- та нефротоксичності.

6. У клінічних умовах у пацієнтів з пневмонією встановлено, що висока активність запального процесу асоціюється з гальмуванням метаболічних перетворень диклофенаку натрію та парацетамолу. Ступінь затримки елімінації цих препаратів визначається тяжкістю перебігу захворювання та тісно корелює з рівнем прозапальних цитокінів – фактору некрозу пухлини-альфа, інтерлейкіну-6 та метаболітів оксиду азоту.

Публікації автора:

1. Петровська Г.П., Пентюк О.О., Дмитрієва К.Ю. Вплив ендотоксину Sh.Boydii на біотрансформацію амідопірину та ацетаніліду і активність цитохрому Р450 та кон’югуючих ферментів в печінці щурів // Вісник Вінницького державного медичного Університету. – 2000. – Т.4, №2. – С. 414-416; (здобувач особисто виконав всі досліди, підготував статтю до друку).

2. Некоторые механизмы депримирующего влияния бактериального эндотоксина на метаболизм лекарственных веществ / А.А Пентюк, А.П Петровская, А.Н Яворский, Е.Ю Дмитриева, Д.В Дмитриев // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2001. – Т.64, №5. – С. 56-59; (здобувач особисто виконав всі досліди, провів аналіз матеріалу).

3. Вплив ендотоксину Sh.Boydii на активність ксенобіотично-метаболізуючих ферментів / О.О. Пентюк, Г.П. Петровська, К.Ю. Дмитрієва, Г.З. Личик, О.В. Тертишна // Матеріали VIII Українського біохімічного з’їзду // Укр. біохім. журн. (додаток). - 2002. –Т.74, № 4а. – С. 168-169; (здобувач виконав всі досліди).

4. Петровська Г.П. Фармакокінетика, анальгетичний ефект та токсичність диклофенаку натрію у щурів з експериментальним запальним процесом // Biomedical and Вiosocial Anthropology. - 2004. - №3. - С. 87-91.

5. Петровська Г.П. Ферментні системи кон’югації ксенобіотиків у щурів з ад’ювантним артритом, кореляція з активністю запального процесу // Буковинський медичний вісник. – 2005.- Т.9, №2. – С. 192-194.

6. Петровська Г.П. Пентюк О.О. Гальмування процесів біотрансформації ксенобіотиків при ад’ювантному артриті. Зв’язок з активністю запального процесу та оксидативним і нітрозативним стресом // Медична хімія. - 2005. - Т.7, №2. - С. 5-9; (здобувач виконав всі досліди, спільно з керівником підготував рукопис статті до друку).

7. Петровська Г.П. Вплив активності запального процесу на метаболізм та елімінацію диклофенаку нартію і парацетамолу у пацієнтів з негоспітальною пневмонією // Вісник Вінницького державного медичного університету. – 2006. – Т.10, №1. – С.62-65.

8. Петровська Г.П. Вплив інгібіторів синтази оксиду азоту на ефекти ліпополісахариду щодо ферментних систем біотрансформації ксенобіотиків у щурів // Медична хімія. - 2006. - Т.8, №.4 - С.42-44.

9. Вплив запального процесу на ферментні системи, що метаболізують ксенобіотики в печінці щурів / Г.П. Петровська, О.І. Штатько, Р.П. Піскун, О.В. Смірнова // Матеріали ІХ Укр.біохімічного з’їзду 24-27 жовтня 2006 р.- Харків; Укр. біохім. журн. - 2006.- Т. 2.- С.100-101; (здобувач виконав досліди та підготував тези).