Анотація до роботи:

КЛЮШИН Д.А. Непараметричні методи розпізнавання з гарантованим рівнем значущості. — Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора фізико-математичних наук за спеціальністю 01.05.01 – теоретичні основи інформатики та кібернетики — Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2008.

Створено математичний апарат для розв’язання задач, що виникають при статистичному аналізі експериментальних даних та проведенні диференціальної діагностики в медико-біологічних дослідженнях. Розроблено структурну модель випадкового експерименту. Розроблено і досліджено непараметричні критерії еквівалентності генеральних сукупностей за допомогою мір близькості між вибірками. Побудовано і досліджено непараметричні методи довірчого оцінювання основної маси генеральної сукупності за залежними спостереженнями. Розроблено статистичні критерії для порівняння двох ймовірностей в класичній і узагальнених схемах Бернуллі. Створено і досліджено методи стратифікаційного аналізу генеральних сукупностей, а також розвинуто теорію узагальнених розв’язків нелінійних операторних рівнянь в метричних просторах. Запропоновані методи застосовані в медико-біологічних дослідженнях, зокрема, для диференціальної діагностики онкологічних захворювань за цитогенетичними даними; для визначення степеня значущості показників і прогнозу розвитку захворювання у хворих на меланому, а також для аналізу субпопуляцій радіо- і хіміорезистентних пухлинних клітин.

У дисертації розроблені, теоретично обґрунтовані і застосовані на практиці нові непараметричні методи розпізнавання з гарантованим рівнем значущості, які у сукупності розв’язують важливу наукову проблему комп’ютерної ранньої діагностики онкологічних захворювань та статистичного аналізу популяцій радіо- та хіміорезистентних ракових клітин. Це включає в себе такі результати.

1. Запропоновано структурну модель випадкового експерименту на основі інтерпретації поля випадкових подій як напівупорядкованої множини з природним відношенням упорядкованості між випадковими подіями. Зокрема,

показано, що поле подій являє собою атомарно породжену повну цілком дистрибутивну булеву алгебру;

вивчено розподіл ймовірностей поля подій, породжений випадковими величинами;

установлено, що у випадку неперервних випадкових величин (як раціональних, так і дійсних) породжуваний ними розподіл ймовірностей не є злічено-адитивною функцію подій.

2. Доведено гіпотезу Хілла для симетрично залежних випадкових величин із абсолютно неперервною функцією розподілу. Проведено теоретичне обґрунтування алгоритму побудови довірчих еліпсів на основі гіпотези Хілла та запропоновано його модифікацію.

3. Розроблено непараметричні критерії еквівалентності генеральних сукупностей на основі мір близькості між гіпотетичними і емпіричними вибірками із неперервної або дискретної генеральної сукупності, що складаються із симетрично залежних вибіркових величин. Доведено їх перевагу над статистиками Колмогорова-Смірнова і Вілкоксона. Зокрема,

показано, що для p-статистики можна побудувати наближені довірчі межі, що відповідають заданому рівню значущості у випадку, коли нульова гіпотеза H не є вірною;

доведено, що p-статистика є більш ефективною при перевірці гіпотези про еквівалентність генеральних сукупностей з однаковими чи близькими математичними сподіваннями;

продемонстровано, що p-статистика має високий поріг чутливості у всіх проаналізованих прикладах вибірок з різних генеральних сукупностей;

показано, що атомарна міра близькості є найбільш стійкою до коливань об’ємів вибірок, забезпечуючи при цьому високий рівень розпізнавання.

4. Розроблено нові статистичні критерії для порівняння двох ймовірностей в класичній і узагальненій схемах Бернуллі. Зокрема,

досліджено правило 3s для залежних спостережень;

розроблено метод обчислення довірчих меж для невідомої ймовірності в MП-моделі;

розроблено метод обчислення точних довірчих меж для невідомої ймовірності в узагальненій моделі Бернуллі.

5. Розроблено нові методи стратифікаційного аналізу генеральних сукупностей. Зокрема,

доведено аналог теореми Глівенка–Кантеллі для обернених модифікованих функцій розподілу і на її підставі запропоновано новий критерій одномодальності функції розподілу;

запропоновано новий метод розпізнавання складених або змішаних вибірок;

доведено практичну доцільність та обґрунтованість розробленого методу.

6. Уведено і досліджено нові поняття узагальненого розв’язку, майже розв’язку, псевдорозв’язку та істотно узагальненого розв’язку нелінійного операторного рівняння в метричному просторі. Зокрема,

доведено теореми про існування, єдиність і коректність узагальненого розв’язку;

проведено топологічну класифікацію узагальнених розв’язків, вивчено властивості розширення операторів та вкладення просторів;

описано застосування нової теорії для розв’язання практичних задач.

7. Здійснено практичне застосування математичних методів, запропонованих в дисертації, в медико-біологічних дослідженнях. Зокрема,

розроблено математичні основи процесу розпізнавання і діагностики раку молочної залози на підставі даних сканограм ДНК інтерфазних ядер клітин слизової оболонки порожнини рота;

проведено ретроспективний регресійний аналіз ступеня прогностичної значущості клінічних, цитогенетичних і морфологічних показників у хворих на злоякісну меланому;

за допомогою сплайнової регресії проаналізовано залежність імовірності виникнення злоякісних новотворів від поглиненої дози опромінення, отриманої учасниками ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС;

за допомогою розроблених методів стратифікаційного аналізу виявлено субпопуляції радіорезистентних клітин в генераціях клітин карциноми Герена в пацюків, а також субпопуляції хіміорезистентних клітин в популяціях пухлинних клітин плоскоклітинного раку ротової порожнини людини і карциноми Герена в пацюків, що піддавалися впливу цисплатина.

Публікації автора:

1. Ляшко С.И., Клюшин Д.А., Тригуб А.С. Моделирование и оптимизация подземного массопереноса. — К.: Наукова думка, 1998.

2. Andrushkiw R.I., Boroday N.V., Klyushin D.A., Petunin Yu.I. Computer-aided cytogenetic method of cancer diagnosis. — New Jork: Nova Publishers, 2007.

3. Клюшин Д.А., Петунин Ю.И. Доказательная медицина. Применение статистических методов. — М.: Изд. дом “Вильямс”, 2007.

4. Ляшко С.И., Клюшин Д.А., Палиенко Л.И. Моделирование и обобщенная оптимизация в псевдогиперболических системах // Проблемы управления и информатики. — 1997. — № 5. — С. 78-87.

5. Ляшко И.И., Ляшко С.И., Клюшин Д.А., Спивак Ю.В. Чисельний розв`язок псевдогіперболічних рівнянь // Доповіді НАН України. — 1998. — № 5. — С. 29–33.

6. Клюшин Д.А. Оптимизация монотонных нелинейных систем с обобщенным воздействием // Журнал обчислювальної та прикладної математики — 1998. — № 1 (83). — С. 36–40.

7. Клюшин Д.А., Петунин Ю.И., Налескина Л.А., Коровин С.И. Ретроспективное определение важности фактора в схеме линейной регрессии и вычисление доверительных границ показателя выживаемости больных злокачественной меланомой кожи // Доповіді НАН України. — 1998, № 7. — С. 26–31.

8. Клюшин Д.А. Оптимизация эволюционных нелинейных систем с обобщенным воздействием // Волинський математичний вісник. — 1999. — Вип. 6. — С.85–88.

9. Клюшин Д.А., Кущан А.А., Ляшко С.И. Номировский Д.А., Петунин Ю.И. Обобщенное решение некоторых операторных уравнений в банаховых пространствах // Журнал обчислювальної та прикладної математики. — 2001. — № 1 (86). — С. 29–50.

10. Клюшин Д.А., Петунин Ю.И. Концепция обобщенного решения нелинейных операторных уравнений в метрических пространствах // Журнал обчислювальної та прикладної математики. — 2002. — № 1(87). — С.11–23.

11. Петунін Ю.І., Клюшин Д.А., Ганіна К.П., Бородай Н.В., Андрушків Р.І. Комп’ютерна діагностика раку молочної залози // Вісник Київскього університету. Сер. кібернетика. — 2001. — вип. 2. — С. 58-68.

12. Клюшин Д.А., Кущан А.А., Ляшко С.И. Номировский Д.А., Петунин Ю.И. Узагальнений розв‘язок деяких операторних рівнянь у банахових просторах // Вісник Київського університету. Сер. кібернетика. — 2002. — № 3. — С. 47–49.

13. Петунин Ю.І., Клюшин Д.А. Структурний підхід до розв‘язання шостої проблеми Гільберта. I // Журнал обчислювальної та прикладної математики. — 2003. — № 89(2). — С. 80–90.

14. Клюшин Д.А., Петунин Ю.И. Непараметрический критерий эквивалентности генеральных совокупностей, основанный на мере близости между выборками // Український математичний журнал. — 2003. — т.55, № 2. — С. 147–163.

15. Петунин Ю.І., Клюшин Д.А. Структурний підхід до розв‘язання шостої проблеми Гільберта. ІI // Журнал обчислювальної та прикладної математики. — 2004. — № 90(1). — С. 83–88.

16. Петунін Ю.І., Клюшин Д.А. Структурний підхід до розв‘язання шостої проблеми Гільберта // Теорія ймовірностей і математична статистика — 2004. — Вип. 71. — С. 145–159.

17. Клюшин Д.А., Петунін Ю.І. Точні довірчі межі для невідомої ймовірності в класичній та узагальненій моделях Бернуллі // Вісник Київського університету. Сер. фіз-мат науки. — 2005. — № 2. — С. 241–247.

18. Петунин Ю.И., Клюшин Д.А., Кулик Г.И., Юрченко О.В., Тодор И.Н., Чехун В.Ф. Стратификационный анализ морфологических показателей популяций раковых клеток с фенотипом лекарственной резистентности // Кибернетика и системный анализ. — 2005, № 6. — с. 158–167.

19. Клюшин Д.А. Міра близькості між вибірками, що містять атоми // Вісник Київського університету. Сер. фіз-мат науки. — 2005. — № 3. — С. 292–297.

20. Клюшин Д.А., Петунін Ю.І. Статистичний критерій для порівняння двох ймовірностей // Вісник Київського університету. Сер. кібернетика. — 2005. — № 6, С. 35–40.

21. Клюшин Д.А. Міра близькості між вибірками із дискретних генеральних сукупностей // Вісник Київського університету. Сер. фіз-мат науки. — 2006. — № 4. — С. 177–185.

22. Клюшин Д.А., Петунін Ю.І., Савкіна М.Ю. Аналог теореми Глівенка-Кантеллі для обернених функцій розподілу // Вісник Київського університету. Сер. кібернетика. — 2006. — № 7. — С. 31–34.

23. Петунин Ю.И., Демина Э.А., Клюшин Д.А., Савкина М.Ю. Оценка влияния величины дозы облучения на вероятность развития злокачественных новообразований на основе сплайновой регрессии // Кибернетика и системный анализ. — 2006. — № 3. — С. 168–176.

24. Клюшин Д.А., Ляшко Н.И., Онопчук Ю.Н. Математическое моделирование и оптимизация внутриопухолевого распределения лекарств // Кибернетика и системный анализ. — 2007. — № 6. — С. 147–154.

25. Ляшко С.И., Клюшин Д.А., Семенов В.В., Шевченко К.В. Лагранжово-ейлеровий підхід до розв’язання оберненої задачі конвективної дифузії // Доповіді НАН України. — 2007. — № 10. — С. 38–43.

26. Клюшин Д.А. Новые критерии одномодальности функций распределения // Журнал обчислювальної та прикладної математики. — 2007. — № 1 (94). — С. 35–41.

27. Ляшко С.І., Ляшко Н.І., Клюшин Д.А. Математичне моделювання конвективного переносу цитостатиків усередині ракової пухлини // Доповіді НАН України. — 2008. — № 2. — С. 30–35.

28. Petunin Yu.I., Klyushin D.A., Andrushkiw R.I. Nonlinear algorithms of pattern recognition for computer-aided diagnosis of breast cancer // Nonlinear analysis, Theory, Methods & Applications. — 1997. — vol. 30, N 8 — P. 5431–5436.

29. Bairamov I.G., Klyushin D.A., Petunin Yu.I. Consruction of confidence limits for dependent sample values // Istatistik (Journal of the Turkish Statistical Assosiation). — 1998. — Vol.1, № 2. — PP. 67-74.

30. Klyushin D.A., Petunin Yu.I., Bairamov I.G. Test of heterogeneity of general population // Istatistik (Journal of the Turkish Statistical Assosiation). — 1998. —Vol. 1, № 3. — P. 19–29.

31. Andrushkiw R.I., Boroday N.V., Ganina K.P., Klyushin D.A., Petunin Yu.I. Computer–aided diagnosys of breast cancer // Istatistic. — 1999. — № 2, vol. 2. — P. 71–105.

32. Petunin Yu.I., Klyushin D.A., Ganina K.P., Boroday N.V., Bairamov I. Statistical investigation of the malignancy associated changes in buccal epithelium under breast cancer // In: Applied Statistical Science (Nova Science Publishers, Inc., USA). - M.Assahnulah (ed.), 1999. — P. 159–173.

33. Petunin Yu.I., Klyushin D.A., Boroday N.V., Ganina K.P., Andrushkiw R.I. Computer-aided differential diagnosys of breast cancer and fibroadenomatosis based on malignancy-associated changes in buccal epithelium // Automedica. — 2001, v. 19, 3–4. — P. 135–164.

34. Klyushin D.A., Petunin Yu.I., Andrushkiw R.I., Boroday N.V., Ganina K.P. Analysis of malignancy associated changes in the nuclei of buccal epithelium in the pathology of the thyroid and mammary gland // Annals of the New York Academy of Sciences. — 2002. — v. 980. – P. 1–12.

35. Lyashko S.I., Klyushin D.A., Semenov V.V., Schevchenko K.V. Identification of Point Contamination Source in Ground Water // International Journal of Ecology & Development. — Vol. 5. — No F06, Fall 2006. — P. 36–43.

36. Гомоляко И.В., Петунін Ю.І., Тумасова Е.П., Клюшин Д.А., Швадчин І.О. Спосіб діагностики раку шлунку. — Деклараційний патент (11) 31650 А (51) 6 А61В 10/00.

37. Ганіна К.П., Бородай Н.В., Петунін Ю.І., Клюшин Д.А. Спосіб диференціальної діагностики злоякісних та доброякісних проліферативних процесів у молочній залозі. — Патент на винахід № 99031467 від 15.03.2003 (бюл. № 5).

38. Дьоміна Е.А., Клюшин Д.А., Петунін Д.А., Савкіна М.Ю. Спосіб визначення величини дози опромінення. — Деклараційний патент на винахід № 2002042936 від 15.01.2003 (Бюлетень № 1)

39. Petunin Yu.I., Klyushin D.A. Structure approach to solution of sixth Hilbert problem // In: Abstracts of the Conference “Functional Analysis, Operator Theory, Stochastic Analysis ans Statistics”. – Kyiv, Ukraine, October 19-22, 2001. – P. 60.

    Клюшин Д.А., Кущан А.А., Ляшко С.І., Номіровський Д.А. Петунін Ю.І. Обобщенное решение некоторых операторных уравнений в банаховых пространствах // В: Праці міжнародної конференції «Моделювання та оптимізації складних систем» (МОСС-2001.).– Том.1. – Київ, Україна, 25-28 січня 2001 р. – С. 30–32.

    Андрушків Р.І., Бородай Н.В., Клюшин Д.А., Петунін Ю.І. Застосування статистичних методів розпізнавання образів для діагностики раку молочної залози // В: Матеріали Десятої міжнародної наукової конференції імені академіка М.Кравчука. – Київ, Україна, 13-15.05.2004. – С. 565.

    Andrushkiw R.I. , Klyushin D.A., Petunin Yu.I., Savkina M.Yu. The “exact” confidence limits for unknown probability in Bernoulli models // In: Proceedings of the 27^th International Cobference on Information Technology Interfaces, ITI 2005. – Cavtat, Chroatia, June 20–23, 2005. – P.175–179.

    Klyushin D.A., Petunin Yu.I., Andrushkiw R.I., Boroday N.V., Ganina K.P. Pattern recognition of malignancy-associated changes in the nuclei of buccal epithelium in the pathology of the thyroid and mammary glands // In: Proceedings of the International Conference of Mathematics and Engineering techniques in Medicine and Biological Sciences (METMBS’01) – Las Vegas, Nevada, USA, June 25-28, 2001. – P. 167–173.

    Andrushkiw R.I., Klyushin D.A, Petunin Yu.I., Lysyuk V., Boroday N.V. Diagnosis of breast cancer by modified nearest neighbor recognition method // In: Proceedings of the International Conference of Mathematics and Engineering Techniques in Medicine and Biological Science (METMBS’02). – Las Vegas, Nevada, USA, June 24-27, 2002. – Volume 1. – P.176–180.

    Andrushkiw R.I., Klyushin D.A., Petunin Yu.I., Lysyuk V.N. Construction of the bulk of general population in the case of exchangeable sample values // In: Proceedings of the International Conference of Mathematics and Engineering Techniques in Medicine and Biological Science (METMBS’03). – Las Vegas, Nevada, USA, June 26-29, 2003. – P.486–489.

    Andrushkiw R.I., Klyushin D.A., Golubeva E., Pokoyoviy M., Romanov A. Computer-Aided Cytogenetic Method of Breast Cancer Diagnosis, Part II-Test Criteria // In: Proceedings of the 2006 International Conference on Bioinformatics & Computational Biology BIOCOMP'06. – Las Vegas, Nevada, USA, June 25-28, 2007. – P.210–213.

    Особистий внесок здобувача. Всі основні результати дисертаційної роботи отримано особисто або за участю автора [1-35]. В монографії [1] автору належить узагальнена постановка задач математичної фізики із сингулярними впливами. В монографії [2] автором сформульована структурна теорія випадкового експерименту (роздiл 3.1), описані нові непараметричні критерії значущості (розділи 3.6–3.8), а також нові статистичні методи розпізнавання, що використовуються для диференціальної діагностики (розділи 4.1, 4.2 і 4.4). В монографії [3] автором введено в науковий обіг основні поняття нової теорії випадкового експерименту (розділи 1.2–1.4), викладено нові статистичні методи оцінки неоднорідності генеральної сукупності, нові методи довірчого оцінювання невідомих параметрів і нові міри близькості (розділи 2.7–2.14), а також описано застосування цих методів в медицині і біології (розділи 3.1–3.9). В статтях [4-5, 7, 10–18, 20, 22–25, 27–30] автору належать основні результати. В статті [9] автору належить теорема 5. Решта статей [6, 8, 19, 21, 26] написана без співавторів.

    В монографії [1] С.І.Ляшком отримані достатні умови керованості та існування оптимальних керувань в класі узагальнених впливів скінченого порядку. В монографії [2] Ю.І. Петуніним написані розділи 3.2–3.5, де викладено обґрунтування правила 3s, метод побудови довірчого інтервалу для основної розподіленої маси генеральної сукупності та узагальнені моделі Бернуллі, Н.В. Бородай написала частину 2, де викладені основи цитогенетичного методу діагностики онкологічних захворювань, а Р.І. Андрушків — вступ і розділ 4.3, де описаний модифікований метод найближчого сусіди. В монографії [3] Ю.І. Петунін написав розділи 1.5, де викладено основи теорії випадкових процесів і послідовностей, а також розділи 2.1–2.6, в яких сформульовано методи оцінки імовірнісних характеристик випадкових подій. В роботах [4-5, 7, 10–18, 20, 22–25, 27–30] співавтори брали участь в постановці задачі, виборі напрямків дослідження і обговоренні результатів. Окрім цього, в статті [9] Д.А. Номіровський сформулював і довів теореми 2, 4, 13 і леми 4, 7, а також результати розділів 2–5. А.А. Кущан написав розділ 6. Ю.І. Петуніну та С.І. Ляшку належить загальна концепція узагальненого розв’язку лінійного операторного рівняння в банаховому просторі. В статті [10] Ю.І. Петунін сформулював поняття майже розв’язку операторного рівняння (розділ 2) та метод обчислення узагальненого розв’язку (розділ 5). В роботах [24, 27] Н.І.Ляшко належать математичні моделі переносу ліків всередині пухлин. В роботах [1, 2] Л.І.Палієнко і Ю.В. Співаку належать теореми щодо існування узагальненого розв’язку псевдогіперболічних задач в неоднорідних середовищах. В роботах [25, 35] В.В.Семенов запропонував загальну схему досліджень, а К.В.Шевченко довела теореми щодо оптимального керування цим процесом, а також провела обчислення.