Анотація до роботи:

Цикалова В.М. Ліпофільні глікозиди мурамоїлдипептиду: синтез і антиінфекційна протективна дія. - Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 - біоорганічна хімія. Фізико-хімічний інститут ім. А.В. Богатського НАН України, Одеса, 2008.

Дисертація присвячена синтезу нових ліпофільних глікозидів N-ацетилмурамоїл-L-аланіл-D-ізоглутаміну (мурамоїлдипептид, MDP) з різноманітною структурою аглікону, зокрема з різним типом і конфігурацією глікозидного зв'язку, а також встановленню впливу структури глікозидів MDP і їх ліпофільності на протективну антиінфекційну активність.

Здійснено синтез нових -глікозидів MDP з первинними і вторинними симетричними аліфатичними, аліциклічними, алкілфенільними, алкілтіофенільними, 2-(адамантил-1) - і арилетильними агліконами. Отримані нові ліпофільні a-глікозіди мурамоїлдипептиду: a-додецил-, a-(ундецил-6) - і a-циклододецил-MDP.

Виявлені глікозиди MDP стимулюючі стійкість мишей до поразки грампозитивнимі (S. aureus) і грамнегативнимі (Е. coli) бактеріями. Встановлено протективний ефект -децил-MDP відносно заражених грипом мишей.

В рамках дисертаційної роботи застосування напівемпіричних підходів до дизайну глікозидів мурамоїлдипептиду дозволило отримати нові типи модифікацій: - і -діалкілметил-, -п-алкілфеніл- і -арилтіоглікозидів MDP, а також розширити ряди похідних MDP по аномерному центру новими ліпофільними глікозидами на основі лінійних аліфатичних і аліциклічних спиртів, 2-(адамантил-1)- і арилетанолів. Дослідження стимуляції глікозидами MDP антиінфекційної резистентності у мишей дозволило виявити вплив структури аглікону глікопептидів на їх біологічну активність.

1. Показано, що з вивчених прямих методів синтезу N-ацетил-D-глюкозамінідів оксазоліновий метод є найбільш ефективним для препаративного отримання -алкілглікозидів, а глікозилювання перацетатом -D-глюкопиранозилхлориду в умовах міжфазного каталізу у присутності бензилтриетиламонійхлориду – для -п-алкіларилтіоглікозидів.

2. На підставі даних спектроскопії 2D ¹H ЯМР вперше встановлено, що при глікозилюванні цис-,транс-4-трет-бутилциклогексанолу оксазоліновим методом переважно утворюється транс-4-трет-бутилциклогексил--D-глюкозамінід.

3. Вперше показано, що збільшення ліпофільності аглікону глікозидів MDP приводить до отримання похідних MDP, що проявляють більш високі імуностимулюючі властивості. Знайдені лідери у ряду похідних MDP:
-децил-, -додецил-, -тетрадецил-, -гексадецил-, -октадецил-,
-(трикозаніл-12) -, -циклододецил-, -п-толіл- і -п-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феніл-MDP, що індукують високий протективний ефект до внутрішньочеревинного зараження мишей S. aureus, а також -тетрадецил-,
-4-трет-бутилфеніл- і -п-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феніл-MDP, що стимулюють резистентність мишей до зараження Е. coli.

4. Встановлено, що конфігурація аномерного центра істотно не впливає на протективний ефект ліпофільних глікозидів MDP на відміну від амфіфільних глікозидів MDP, захисна дія яких відрізняється для - і -аномерів.

5. В результаті скринінга ряду ліпофільних -алкілглікозидів мурамоїлдипептиду виявлено, що тільки -децил-MDP проявляє чітку захисну дію відносно заражених грипом мишей.