Анотація до роботи:

Юсюк М.Ю. Комбіноване лікування хворих на рак передміхурової залози в стадії Т₃ - Т₄ з використанням малих доз естрогенів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.06. – урологія. – ДУ “Інститут урології АМН України”, Київ, 2008.

В дисертації проведена порівняльна оцінка ефективності лікування 142 хворих, які були розподілені на три основні групи та групу порівняння: І основна група(33 хворих) отримували низькі дози естрогенів (2% олійний розчин синестролу по 0,25 мл – 5мг/д) в поєднанні з білатеральною орхіектомією: ІІ основна група(36 хворих) отримували стероїдний антиандроген андрокур(100мг/д) в поєднанні з білатеральною орхіектомією; ІІІ основна група(35 хворих) отримували синестрол (2% олійний розчин 60мг/д); група порівняння(38 хворих) - проводилась білатеральна орхіектомія.

Комбіноване лікування РПЗ з застосуванням кастрації у поєднанні з синестролом в малих дозах забезпечувало досягнення стійкого клінічного ефекту у хворих на РПЗ з III – IV стадією та трирічне виживання в 88% та 63% пацієнтів відповідно.

Застосування андрокуру в поєднанні з кастрацією справляло меньш постійну та тривалу дію, трирічне виживання з III – IV стадією становило 84,6% та 60% відповідно. Призначення синестролу в традиційних дозах приводило до швидкого позитивного ефекту, однак показники оцінки стану хворих виявилися невисокими через виникнення значної кількості (65,7%) ускладнень з боку серцево-судинної системи, трирічне виживання з III – IV стадією становило 86,4% та 53,8% відповідно. При застосуванні білатеральної орхіектомії трирічне виживання з III – IV стадією становило 79,2% та 50% відповідно.

Проаналізовано стан імунного та цитокінового статусу в стадії Т₂ - Т₄ в передопераційному періоді та в ранньому післяопераційному періоді після орхіектомії в стадії Т₃ - Т₄, як складової антипухлинної резистентності.

У хворих з пухлинами Т₂ до операції спостерігається дисбаланс Т-клітинних субпопуляцій лімфоцитів: зростання кіллерів/супресорів та зниженням пропорції CD4⁺/CD8⁺. З пухлинами Т₃ - Т₄ більш виражені ознаки дисбалансу Т - клітинних субпопуляцій лімфоцитів: зниження пропорції CD4⁺/CD8⁺, зниження вмісу Т - хелперів та кіллерів - супресорів; зниження експресії рецепторів до інтерлейкіну - 2, зниження кількості імуноцитів з експресією рецепторів HLA - DR.

В ранньому післяопераційному періоді спостерігаються дисбаланс Т-клітинних субпопуляцій лімфоцитів: зниження пропорції CD4+/CD8+, зростання кількості кіллерів-супресорів CD8+, зниження відносної кількості NK-клітин, зростання кількості імунокомпетентних клітин з експресією рецепторів HLA-Dr. Цитокіновий статус: до операції: збільшення протипухлинного цитокіну - інтерферону і зниження кількості пропухлинного цитокіну IL-10; зниження концентрації протипухлинного цитокіну IL-2 та -ФНП. В ранньому післяопераційному періоді – імунна відповідь ініціюється по клітинному типу: незначне підвищення концентрації антипухлинного - інтерферона і зниження пропухлинного цитокіна IL-10; підвищення концентрації протипухлинного цитокіна IL-2 і -ФНП.

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і запропоновано нове вирішення актуальної наукової задачі- основана на застосуванні хірургічної кастрації у поєднанні з малими дозами естрогенів. З використанням панелі моноклональних антитіл до основних субпопуляцій лімфоцитів та цитокінів г-інтерферону, IL-2, IL-10 та б-ФНП у хворих на РПЗ оцінено статус клітинного імунітету та цитокінового профілю в передопераційному та в ранньому післяопераційному періоді після хірургічної кастрації, результати дослідження - можливий моніторинг дисемінації неоплазматичного процесу в передміхуровій залозі, що має суттєве значення для урології.

1. Використання низьких доз естрогенів в поєднанні з хірургічною кастрацією в лікуванні хворих на рак простати є клінічно найбільш виправданим – після 6 місячного лікування цієї групи хворих прогресування процесу виявлено в 3,0%, в той час як в II основній групі(орхіектомія+андрокур) прогресування через 6 місяців лікування виявлено в 8,3% хворих, в III основній групі(синестрол в традиційних дозах) – 14,3%, в групі порівняння(орхіектомія в режимі монотерапії) – 10,5%.

2. У хворих I основної групи(низькі дози естрогенів в поєднанні з хірургічною кастрацією) рівень ЛГ та Т в крові через 3 місяці від початку лікування знижувався в 1,3 і 6,5 рази, і через 6 місяців залишався на такомуж рівні в порівнянні з базальним; у хворих II основної групи(орхіектомія+андрокур) рівень Т через 3 і 6 місяців від початку лікування знижувався в 6,4 і 5,5 рази відповідно, рівень ЛГ знижувався в 1,4 рази через 3 місяці від початку лікування і залишався на тому ж рівні і через 6 місяців від початку лікування в порівнянні з базальним. В III основній групі(синестрол в традиційних дозах) рівень Т через 3 місяці знижувався в 2 рази і залишався зниженим в 1,7 раз через 6 місяців спостереження. Вміст ЛГ в крові через 3 місяці від початку лікування знижувався в 1,4 рази порівнянно з фоновим і залишався зменшеним в 1,1 рази від фонового через 6 місяців. В групі порівняння(орхіектомія в режимі монотерапії) рівень Т через 3 місяці знижувався в 4,8 рази і залишався зниженим в 4,3 рази через 6 місяців спостереження. Рівень ЛГ від початку лікування підвищувався, перевищуючи показники фонового значення через 3 і 6 місяців в 1,1 і 1,2 рази відповідно.

3. У хворих на РПЗ до операції спостерігається дисбаланс Т-клітинних субпопуляцій лімфоцитів, який проявляється зростанням кіллерів/супресорів та зниженням пропорції CD4⁺/CD8⁺. У хворих з пухлинами Т₃-Т₄ більш виражені ознаки дисбалансу Т-клітинних субпопуляцій лімфоцитів: у них поряд із зниженням пропорції CD4⁺/CD8⁺ знижується вміст Т-хелперів та кіллерів-супресорів, встановлено зниження експресії рецепторів до інтерлейкіну-2, підвищена здатність імунокомпетентних клітин до апоптозу та зниження кількості імуноцитів з експресією рецепторів HLA-DR.

4. У хворих на РПЗ з пухлинами Т₃-Т₄ в ранньому післяопераційному періоді після орхектомії спостерігається дисбаланс Т-клітинних субпопуляцій лімфоцитів, який проявляються зниженням пропорції CD4+/CD8+, зростанням кількості кіллерів-супресорів CD8+, зниженням в 2 рази порівняно з контрольною групою відносної кількості NK-клітин, що сприяє дисемінації неоплазматично змінених клітин, виявлено зростання кількості імунокомпетентних клітин з експресією рецепторів HLA-Dr.

5. До операції орхіектомії у хворих на РПЗ спостерігається збільшення в 2 рази - інтерферону, зниження IL-10 в 2 рази порівняно з контролем, зниження IL-2 та -ФНП. Після операції у цій групі хворих концентрація - інтерферону незначно підвищується, але залишається більш ніж в 2 рази вищою контролю; IL-10 знижується більше ніж в 4 рази порівняно з доопераційним показником; концентрація IL-2 підвищується, але залишається в 3 рази нижчою від базового рівня, --ФНП зростає в 3 рази порівняно з контролем, недосягаючи фонових показників.

6. У хворих I основної групи(низькі дози естрогенів в поєднанні з хірургічною кастрацією) протягом 6 місяців спостеження в 3,0% з них виявлено прогресування основного процесу, а показники гормонального статусу найбільш оптимальні – концентрація в крові ЛГ та Т достовірно залишається зниженою в 1,3 і 6,5 рази протягом 6 місяців спостереження; у хворих II основної групи(орхіектомія+андрокур) в 8,3% випадках виявлено прогресування процесу, що відповідає гіршим показникам гормонального статусу в порівнянні з I групою – рівень Т знижується в 2 рази, рівень ЛГ знижується але не так різко як в I основній групі, але все ж залишається нижчим контролю ; в III основній групі(синестрол в традиційних дозах), де досягнуто найгірші результати – прогресування процесу в 14,7% - рівень Т через 6 місяців знижується в 1,7 рази, а рівень ЛГ через 6 місяців залишався зменшеним в 1,1 рази від початкових значень. В групі порівняння(орхіектомія в режимі монотерапії), де прогресування процесу спостерігалось в 10,5% - рівень Т через 6 місяців знижується в 4,3 рази, а рівень ЛГ через 6 місяців перевищував показники контролю в 1,2 рази.

7. Застосування комбінованого лікування РПЗ з застосуванням кастрації у поєднанні з внутрішньом’язевим введенням синестролу в малих дозах забезпечує досягнення стійкого клінічного ефекту у хворих на РПЗ з III – IV стадією та трирічне виживання в 88% та 63% пацієнтів відповідно. Після застосування андрокуру в поєднанні з кастрацією трирічне виживання з III – IV стадією становило 84,6% та 60% відповідно. Призначення синестролу в традиційних дозах приводило до швидкого позитивного ефекту, однак показники оцінки стану хворих виявилися невисокими через виникнення значної кількості(65,7%) ускладнень з боку серцево-судинної системи, трирічне виживання з III – IV стадією становило 86,4% та 53,8% відповідно. При використанні білатеральної орхіектомії спостерігали лише короткочасний позитивний ефект у хворих з наявністю віддалених метастазів, трирічне виживання з III – IV стадією становило 79,2% та 50% відповідно.

Практичні рекомендації

1. Досягнення максимальної андрогенної блокади у хворих на РПЗ слід проводити під контролем показників гормонального статусу, що дозволить обрати раціональну схему лікування та здійснити об'єктивну оцінку її клінічної ефективності. Вміст тестостерона і лютеїнізуючого гормона є найбільш інформативними показниками у виборі нових лікарських засобів у лікуванні РПЗ.

2. У хворих на РПЗ із ІІІ-IV стадіями захворювання показана комбінована терапія з застосуванням кастрації у поєднанні з внутрішньом’язевим введенням синестролу по 0,25мл(5мг/д) що дає можливість практично уникнути негативного побічного впливу високих доз естрогенів на серцево - судинну систему та печінку, і досягнути доброго клінічного ефекту.

3. Результати дослідження імунного та цитокінового статусу у хворих на РПЗ до і після білатеральної орхіектомії – зниження здатності до апоптозу імунонокомпетентних клітин в ранньому післяопераційному періоді, як можливий моніторинг дисемінації неоплазматичного процесу в передміхуровій залозі.

Публікації автора:

1. Борис Ю. Б. Зміни імунного статусу в ранньому післяопераційному періоді після орхектомії у хворих на рак простати / Ю. Б. Борис, М.Ю. Юсюк // Acta Medica Leopoliensia. – 2006. – Т. 12, №2. – С. 104-106. Здобувач проводив лікування хворих, зібрав дані, провів статистичний аналіз, написав, редагував та оформив статтю.

2. Юсюк М. Ю. Стан клітинного імунітету у хворих на рак передміхурової залози до оперативного втручання / М. Ю. Юсюк// Практична медицина. – 2006. – Т. 12, №4. – С. 87-90.

3. Борис Ю. Б. Використання малих доз естрогену в комбінованій терапії раку передміхурової залози з застосуванням хірургічної кастрації / Ю.Б. Борис, М.Ю. Юсюк // Урологія. – 2006. – №4. –

С. 54-63. Здобувач провів обстеження хворих, статистичний аналіз, редагування та оформлення статті.

4. Борис Ю. Б. Сучасні погляди на методи лікування раку передміхурової залози / Ю.Б. Борис, М.Ю. Юсюк //Ліки України. – 2005. – №10 – С. 100-103. Авторові належить збір матеріалу редагування та оформлення статті.

5. Борис Ю. Б. Сучасні погляди на методи лікування раку передміхурової залози / Ю.Б. Борис, М.Ю. Юсюк //Ліки України. – 2005. – №11 – С. 122-128. Здобувачу належить збір матеріалу редагування та оформлення статті.

6. Борис Ю. Б. Імунний та цитокіновий статус хворих на рак простати до та після орхіектомії / Ю.Б. Борис, М.Ю. Юсюк // Матеріали наукових праць 5 Українсько – Польського симпозіума урологів, - Львів, 4-6 травня, 2007р. - С. 68-70. Авторові належить збір матеріалу редагування та оформлення статті.

7) Борис Ю. Б. Лікування раку передміху-рової залози малими дозами естрогенів / Ю.Б. Борис, М.Ю. Юсюк // Матеріали наукових праць 5 Українсько – Польського симпозіума урологів, - Львів, 4-6 травня, 2007р. - С. 87-90. Авторові належить збір матеріалу редагування та оформлення статті.

8) М.Ю. Юсюк Порівняльна характеристика комбінованої естроген антиандрогенної терапії раку передміхурової залози з застосуванням хірургічної кастрації / М.Ю. Юсюк, Ю.Б. Борис //Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції “Актуальні питання урології”: Тези доповіді. - Чернівці, 2006. - С.5. Авторові належить збір матеріалу редагування та оформлення статті.