Анотація до роботи:

Вірстюк Н.Г. Клініко-патогенетичні особливості перебігу хронічних гепатитів та розвитку цирозу печінки, диференційовані методи лікування. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби. – Івано-Франківська державна медична академія, Івано-Франківськ, 2002.

У дисертаційній роботі представлені результати дослідження клініко-патогенетичних ланок хронічних гепатитів та розвитку цирозу печінки в залежності від етіології захворювання. На основі результатів комплексного вивчення взаємозв’язків між етіологією, клінічним перебігом, цитокіновим профілем крові, імунними, метаболічними та цитогенетичними ланками патогенезу сформульовано цитокінову концепцію прогресування хронічних гепатитів, визначені фактори ризику і їх вагомість щодо активації фіброгенезу. Розроблені діагностичні критерії прогресування хронічних гепатитів в залежності від їх етіології та тести, які дозволяють диференційовано застосовувати вітчизняні лікарські середники. Запропоновані критерії прогнозування ефективності інтерферонотерапії хворих на хронічні гепатити В і С.

1. Представлено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми оцінки перебігу хронічних гепатитів різної етіології, оптимізації їх лікування та профілактики розвитку ЦП. Доведено, що прогресування хронічних гепатитів обумовлено не тільки переважним зниженням імунологічної реактивності і дисметаболічними процесами в печінці, а і дисбалансом цитокінового профілю крові та порушенням функціонального стану геному гепатоцитів з формуванням клінічних синдромів цитолізу, внутрішньопечінкового холестазу, системної запальної відповіді, метаболічної інтоксикації та автоімунних реакцій. Вираженість клініко-біохімічних синдромів та гістологічних проявів запального процесу і ступеню фіброзу в печінці залежить від етіології захворювання та характеру імунної відповіді. Запропонована корекція виявлених змін диференційованим включенням в комплексне лікування фітопрепаратів фламікару та спіруліни, що дає змогу попередити прогресування захворювання.

2.Основними показниками прогресуючого перебігу хронічних гепатитів є гіперпродукція прозапальних цитокінів TNFa, SIL-2R, IFN-g та b₂-МГ, збільшення експресії Fas/APO-1(CD95) на лімфоцитах крові, зміни кількості CD4+, CD8+лімфоцитів крові, а також мезенхімальне запалення, внутрішньопечінковий холестаз, пероксидація ліпідів та метаболічна інтоксикація. Збільшення вмісту в крові FGFb відображає активацію фіброгенезу в печінці і засвідчує активний перебіг захворювання з формуванням ЦП.

3. При ХГВ у фазу реплікації характерним є збільшенням вмісту в крові прозапальних цитокінів TNFa, SIL-2R, b₂-МГ, співвідношення IFN-/gIL-10 та експресії Fas/APO-1(CD95) на лімфоцитах крові паралельно із зменшенням кількості CD3+, CD4+лімфоцитів та імунорегуляторного індексу CD4+/CD8+, активацією транскрипційно-трансляційних процесів в гепатоцитах при зниженні загального метаболізму клітини, що активує фіброгенез із збільшенням в крові FGFb та клінічно проявляється активним перебігом захворювання. У фазу інтеграції показники вмісту в крові TNFa, IFN-g, SIL-2R, FGFb знижуються, а вмісту IL-10 – зростають. Для ЦП поряд із зменшенням активності запального процесу та наростанням метаболічної інтоксикації характерне збільшення вмісту в крові TNFa, SIL-2R, FGFb із зменшенням вмісту IFN-g, що корелює з показниками гепатоцелюлярної недостатності.

4. При ХГС помірно збільшується вміст в крові TNFa, SIL-2R, b₂-МГ, виражена експресія Fas/APO-1(CD95) на лімфоцитах крові, зменшується співвідношення цитокінів IFN-g/IL-10, кількість CD3+, CD4+лімфоцитів, імунорегуляторний індекс; для функціонального стану геному гепатоцитів властивий феномен “мовчання генів”, що супроводиться активацією фіброгенезу та латентним перебігом захворювання в 2/3 хворих.

5. При АХП в стадії стеатозу поряд з порушенням ліпідного профілю крові в 33,3% випадків помірно підвищується вміст в крові TNFa.Для хронічного АГ властивим є зростання вмісту в крові TNFa, SIL-2R та FGFb, порушення клітинної ланки імунітету із зменшенням кількості CD4+лімфоцитів та посиленням апоптозу лімфоцитів крові, хоч і в меншій мірі, як при ХВГ; неоднозначні зміни вмісту IFN-g в крові – збільшення в 60,0%, без змін – в 25,0%, зменшення – в 15,0% випадків. У хворих на АХП в стадії ЦП розвивається дисбаланс цитокінів Th1 і Th2-лімфоцитів із зменшенням майже наполовину співвідношення IFN-g/ІL-10, порівняно з таким у контролі, при подальшому збільшенні вмісту в крові TNFa, SIL-2R, FGFb.

6. ХТГ (хімічний і медикаментозний) клінічно перебігає за 4 формами: асимптомна, холестатична, автоімунна та змішана. Збільшення вмісту в крові TNFaIFN-g, SIL-2R, b₂-МГ та FGFb, експресії Fas/APO-1(CD95) на лімфоцитах периферичної крові найбільш характерним є для автоімунної форми, що супроводжується вираженими клінічними синдромами та активним запальним процесом у печінковій тканині.

7. АІГ характеризується збільшенням кількості CD3-, CD4-лімфоцитів, імунорегуляторного індексу, вмісту в крові прозапальних цитокінів TNFa, IFN-g, SIL-2R, b₂-МГ і FGFb, експресії Fas/APO-1(CD95) на лімфоцитах крові, що супроводжується активним запальним процесом у печінковій тканині зі зниженням функціонального стану геному гепатоцитів і зростанням кількості патологічно змінених їх ядер. Для ПБЦ характерними є зміни цитокінового профілю крові, клітинної та гуморальної ланок імунітету, цитогенетичних показників, як при АІГ, проте в меншій мірі, на тлі виражених проявів внутрішньопечінкового холестазу.

8. До показників ризику розвитку автоімунних реакцій при хронічних гепатитах відносяться: наявність у крові маркерів вірусів гепатитів В і С, експресія Fas/ APO-1(CD95) на лімфоцитах крові, збільшення вмісту в крові b₂-МГ, показників внутрішньопечінкового холестазу (білірубіну, ГГТП, лужної фасфатази, тригліцеридів, бета-ліпопротеїдів, коефіцієнт насичені/ненасичені ЖК) і кількості патологічно змінених ядер гепатоцитів.

9. При синдромі внутрішньопечінкового холестазу існує пряма кореляція між збільшенням вмісту в крові TNFa, FGFb і біохімічних маркерів внутрішньопечінкового холестазу та непряма – між збільшенням вмісту в крові TNFa та зниженням активності мембранної Na⁺,K⁺-АТФази еритроцитів із порушенням їх внутрішньоклітинного електролітного складу та активацією фіброгенезу в печінці.

10. Рівномірне збільшення в крові цитокінів Th1 і Th2-лімфоцитів із збереженням співвідношення IFN-g/ІL-10, як в контролі, так і при оптимальній імунній відповіді, є характерним для ефективної інтерферонотерапії (лаферон). Дисбаланс цитокінової продукції – порушення співвідношення між цитокінами Th1 і Th2-лімфоцитів із збільшенням останніх та недостатня продукція b₂-МГ – є показниками рефрактерності до інтерферонотерапії.

11. Фламікар найбільш ефективно сприяє зменшенню проявів внутрішньопечінкового холестазу при АХП і ХТГ – нормалізації ліпідного та ферментного спектру крові, активації мембранної Na⁺,K⁺-АТФази еритроцитів з поліпшенням внутрішньоклітинного складу електролітів й, в меншій мірі, зниженню вмісту в крові TNFa, SIL-2R, FGFb і покращенню синтезуючої функції печінки. Спіруліна переважно сприяє збільшенню кількості CD4+лімфоцитів і величини імунорегуляторного індексу із зростанням продукції Th1-лімфоцитів – цитокіну IFN-g при його низькому вмісті у вихідному стані у хворих на ХГВ у фазу інтеграції та ХГС з мінімальною активністю запального процесу.

Публікації автора:

Статті.

1. Нейко Є.М., Вірстюк Н.Г. Вплив цитокінів на перебіг хронічного гепатиту С //Журн. АМН України.– 2001, Т.7, №3. – С.576-583. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

2. Вірстюк Н.Г. Роль туморнекротичного фактору альфа у прогресуванні хронічного гепатиту В //Галицький лікарський вісник.– 2000.– №3.– С.18-21.

3. Вірстюк Н.Г. Роль інтерферону-гама в патогенезі хронічного гепатиту В //Лабораторна діагностика. – 2001. – №.2. – С.27-29.

4. Вірстюк Н.Г. Цитокіни у хворих на алкогольну хворобу печінки //Гастроентерологія: міжвідомчий збірник. – 2001. – Вип.32. – С.219-224.

5. Вірстюк Н.Г. Апоптоз лімфоцитів периферичної крові у хворих на хронічний вірусний гепатит // Лікарська справа. Врачебное дело. – 2001. – №5-6. – С.60-63.

6. Вірстюк Н.Г. Діагностичне значення бета₂-мікроглобуліну при хронічних дифузних захворюваннях печінки //Лабораторна діагностика. – 2000. – №.4.– С.29-31.

7. Вірстюк Н.Г. Молекулярні механізми внутрішньопечінкового холестазу та можливості їх корекції фламікаром // Буковинський медичний вісник. – 2001. – №4. – С.34-38.

8. Вірстюк Н.Г. Клінічне значення органоспецифічних автоантитіл в діагностиці хронічних вірусних гепатитів //Галицький лікарський вісник. – 2001. – №3. – С.27-29.

9. Вірстюк Н.Г. Аутоімунні порушення при алкогольній хворобі печінки // Український медичний альманах.– 2001.– Т.4, №4 – С.31-34

10. Вірстюк Н.Г., Ковальчук Л.Є. Діагностичне значення цитогенетичних показників у хворих на хронічні гепатити // Галицький лікарський вісник.– 2001.– №4.– С.23-25. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

11. Нейко Є.М., Вірстюк Н.Г., Оринчак М.А., Михайлюк І.О. Роль фактора росту фібробластів у прогресуванні хронічних гепатитів і розвитку фіброзу-цирозу печінки // Вісник наукових досліджень.– 2000.– №4.– С.34-36. Здо- бувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

12. Вірстюк Н.Г. Роль розчинних рецепторів до інтерлейкіну–2 при хронічному гепатиті С // Галицький лікарський вісник. – 2000. – №.4.– С.19-21.

13. Вірстюк Н. Г. Діагностичне значення інтерлейкіну-10 у хворих на хронічний гепатит С // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы. – Киев,2001. – С.87-90.

14. Нейко Є.М., Вірстюк Н.Г., Оринчак М.А. Пошкоджуючі ефекти туморнекротизуючого фактора альфа у хворих на хронічний гепатит В // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы. – Киев, 2001. – С.125-128. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

15. Вірстюк Н.Г. Експресія Fas/APO-1(CD95) на лімфоцитах периферичної крові у хворих на алкогольну хворобу печінки // Галицький лікарський вісник. – 2001. – №2. – С.21-23.

16.Вірстюк Н.Г. Клінічна особливість перебігу хронічного гепатиту С // Укр.мед.альманах. – 2000. – №1. – С.27-29.

17. Вірстюк Н.Г. Особливості перебігу хронічного токсичного гепатиту, індукованого медикаментозними засобами // Науковий вісник Ужгородського університету. – 2001. – Вип.13,№.1. – С.64-67.

18. Нейко Е.М., Орынчак М.А., Вирстюк Н.Г. Клинические особенности течения хронических вирусных гепатитов у больных пожилого возраста //Проблемы старения и долголетия. – 2000. – Т.9, №4. – С.391-397. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

19. Вірстюк Н.Г. Жирнокислотний спектр крові при внутрішньопечінковому холестазі та його корекція фламікаром //Наук. вісник Ужгородського університету. – 2001.-Вип.16.– С.216-219.

20. Вірстюк Н.Г. Клініко-морфологічні особливості внутрішньо-печінкового холестазу // Вісник наукових досліджень. – 2001.- №3. – С.56-58.

21.Вірстюк Н.Г., Оринчак М.А., Михайлюк І.О., Гончар М.Г., Нікіфорова Т.О. Гетерогенність перебігу алкогольної хвороби печінки // Буковинський медичний вісник.– 2001.– №.1. – С.19-23. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

22. Вірстюк Н.Г., Михайлюк І.О. Морфологічний стан печінки хворих на хронічний гепатит В і С //Укр. мед. альманах.– 2000.– №3 -С.32-35. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

23. Вірстюк Н.Г., Гурик З.Р. Ультраструктурні зміни гепатоцитів при алкогольній хворобі печінки // Буковинський медичний вісник. – 2001.– №.1-2. – С. 208-211. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

24. Вірстюк Н.Г. Ефективність інтерферонотерапії хворих на хронічний гепатит В і її вплив на інтерферон-гама та туморнекротичний фактор альфа //Галицький лікарський вісник. – 2001. – №1. – С.27-29.

25. Вірстюк Н.Г. Динаміка цитокінового профілю у хворих на хронічний гепатит С під впливом інтерферонотерапії //Вісник наукових досліджень.– 2001.– №2. – С.19-22.

26. Горбань Є. М., Оринчак М. А., Вірстюк Н. Г., Купраш Л. П., Пантелеймонова Т.М., Шарабура Л.Б. Клініко-експериментальне дослідження ефективності спіруліни при хронічних дифузних захворюваннях печінки // Лік. справа, Врач. дело. – 2000. –№.6. – С.89-93. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

27. Вірстюк Н.Г., Оринчак М.А., Александрук Д.П. Ефективність природних препаратів фламікару і спіруліни в лікуванні алкогольної хвороби печінки // Гастроентерологія: міжвідомчий збірник. – 2000.– Вип.30.– С.463-468. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

28. Оринчак М.А., Вірстюк Н.Г. Ефективність фламікару в лікуванні хворих на алкогольну хворобу печінки //Галицький лікарський вісник.– 2000.– №2.– С.59-61. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

29. Вірстюк Н.Г. Корекція перебігу хронічного токсичного медикамент-індукованого гепатиту природним препаратом фламікар // Укр.мед. альманах.– 2000. – №3. – С.35-38.

30. Деклараційний патент 45555 А. Україна, МПК 7 А61В10/00. Спосіб ранньої діагностики запального процесу при хронічних дифузних захворюваннях печінки / Вірстюк Н.Г.– №2000095535; Заявл.27.09.2000; Опубл.15.11.2001. Бюл.№10; 15.04.2002.– Бюл. №4.

31. Деклараційний патент 45560 А. Україна, МПК 7 А61К31/425. Спосіб лікування хронічних токсичних гепатитів /Нейко Є.М., Оринчак М.А., Вірстюк Н.Г. – №2000127289; Заявл. 18.12.2000; Опубл.15.04.2002.– Бюл. №4. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку

Тези.

1.Оринчак М .А., Вірстюк Н.Г., Мисліборська З.З. Ефективність застосування препарату спіруліна при хронічних захворюваннях печінки //Актуальні питання реабілітації гастроентерологічних хворих: матеріали симпозіуму. – Чернівці, 1996.– С.235. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

2. Оринчак М. А., Александрук Д. П., Бабенко І.Г., Вірстюк Н.Г. Клініко-імунологічні особливості захворювання системи травлення у робітників шкіряного об’єднання //Актуальні проблеми реабілітації гастроентерологічних хворих: матеріали симпозіуму. – Чернівці, І996. – С. 234. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

3. Оринчак М. А., Вірстюк Н. Г., Мисліборська З.З. Ефективність спіруліни при хронічних захворюваннях печінки у віковому аспекті //Застосування геропротекторів для попередження прискореного старіння: матеріали наук.практ. конф.– Київ, 1996. – C.I54. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

4. Оринчак М.А., Мазепа І.В., Вірстюк Н.Г. Вплив екологічних чинників на перебіг хронічних захворювань системи травлення. Актуальні проблеми медичного обслуговування працюючих на залізничному транспорті. – Ужгород, 1996.–С.57-58. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

5. Оринчак М.А., Вірстюк Н.Г., Мисліборська З.З., Черкашина О.Є. Перспективи застосування спіруліни при захворюваннях системи травлення // Перспективи спіруліни в біотехнологіях харчування і фармакології: матеріали укр. наук. практ конф. – Вінниця, 1997. – С.43-44. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

6. Оринчак М.А., Вірстюк Н.Г., Мислібооська З.З., Юрцева А.П.,. Пелех О.В. Вплив спіруліни на стан перекисного окислення ліпідів та гуморальний імунітет при хронічних активних гепатитах // Перспективи спіруліни в біотехнологіях харчування і фармакології: матеріали укр. наук.практ конф. – Вінниця, 1997.– С.45. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

7. Оринчак М.А.. Вірстюк Н.Г., Черкашина О.Є., Герасимчук О.М. Вплив спіруліни на стан печінкової тканини у хворих на хронічні захворювання печінки за даними ультразвукового дослідження // Перспективи спіруліни в біотехнологіях харчування і фармакології: матеріали укр. наук.практ конф. – Вінниця, 1997. – С. 46. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

8. Оринчак М.А., Вірстюк Н.Г. Профілактика прогресування активного гепатиту шляхом застосування спіруліни // Українські медичні вісті: матеріали VІІ конгресу світової федерації укр. лік. товариств. – І998. – Т2, №1-2. – С.162-163. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

9. Купраш Л.П.. Орынчак М. А., Ступина А. С., Джемайло В. И., Пантелеймонова Т. Н., Шарабура Л. Б.. Вирстюк Н. Г. Эффективность гранул спирулины при хронических гепатитах: клинико-экспериментальное исследование // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол.: Материалы Четвертой Рос. конф. “Гепатология сегодня”. – Москва, I999. – Т.IX, №1.– С.123. Здобувачем проведено збір матеріалу.

10. Оринчак М. А., Вірстюк Н. Г., Александрук Д. П. Вплив природних адаптогенів на перебіг токсичного гепатиту на підприємствах Прикарпаття// Оздоровчі ресурси Карпат і прилеглих регіонів: матеріали. конф. з міжнародною участю. – Чернівці, 1999.– С.174. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

11. Нейко Є.М., Оринчак М.А., Вірстюк Н.Г., Нейко В.Є. Особенности клиники холестаза у больных с постхолецистэктомическим синдромом (ПХЭС) // Рос.журн.гастроэнтерол.,гепатол.: Материалы Пятой Рос. конф. “Гепатология сегодня”. – Москва, 2000. – Т.Х,№1, Приложение №9. – С.38. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

12. Оринчак М.А, Вірстюк Н.Г., Нейко В.Є., Вацеба Н.С., Вірстюк О.А. Токсичний гепатит, зумовлений диклофенак-індукованим холестазом //Збірник наук. праць співр. КМАПО ім. П.Л.Шупика. – Київ, 2000.– Вип.9, кн.4.– С.133-134. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

13. Вірстюк Н.Г., Гончар М.Г., Михайлюк І.О., Куриш Р.В., Кучірка Я.Г. Клініко-морфологічні особливості хронічного гепатиту В // Збірник наук. праць співр. КМАПО ім.П.Л.Шупика. – Київ, 2000. – Вип.9, кн.4. – С.29-30. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

14. Нейко Є.М., Вірстюк Н.Г., Оринчак М.А., Нейко В.Є. Роль фактора роста фибробластов в прогрессировании хронических вирусных гепатитов и развитии цирроза печени //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол.: Материалы Шестой Рос.конф. “Гепатология сегодня”,– Москва, 2001. – Т.ХІ, №1, Приложение 12. – С.39. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

15. Нейко Є.М., Оринчак М.А., Вірстюк Н.Г. Особливості перебігу хронічних вірусних гепатитів у хворих похилого віку. Повідомлення ІІ //Прискорене старіння та шляхи його профілактики: Матеріали наук.-практ.конф.з міжнар. участю. – Київ, 2001.– С.235. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

16. Orynchak M., Virstyuk N. Clinical efficiency of natural adaptogenic medicine // New aspects in hepatology and gastroenterology. Abstracts. – Tbilissi,1998. – P.103. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

17. Orynchak M., Mischuk N., Mischuk V., Virstyuk N. Clinical efficiency of natural adaptogenic medicine //Abstracts of Fito-apiterapeuticke dni. – Koscice.1997. – P.41. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

18. Orynchak M., Virstyuk N. Application of natural origin medicine in the treatment of alcoholic liver disease //Liver Cirrhosis and its Development. Abstracts. – Basel, 1999. – P.236. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

19. Virstyuk N., Orynchak M. The beta₂-microglobulin in chronic viral hepatitis B //Liver Cirrhosis and its Development. Abstracts. – Basel, 1999. – P.175. Здобу- вачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

20. Virstyuk N.,Orynchak M. Tumor necrosis factor alpha and cholestasis in chronic hepatitis C // Hepatobiliary diseases: cholestasis and gallstones. Abstracts. – Cluj-Napoca, 2000. – P.36. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

21. Orynchak M., Neiko E., Virstyuk N., Neiko V. Apoptosis of lymphocytes and cytokines in chronic viral hepatitis //Cytokines in liver injury and repair. Abstracts.– Han-nover, 2001. – P.74. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

22. Virstyuk N., Neiko E., Orynchak M. Interleukin-10 in chronic hepatitis C // Cytokines in liver injury and repair. Abstracts. – Hannover, 2001. – P.101. Здобувачем прове-дено збір матеріалу та підготовку до друку.

23. Orynchak M., Neiko E., Virstyuk N., Petrina M. The Tumor necrosis factor-alpha and interferon-g in chronic hepatitis B //Cytokines in liver injury and repair. Abstracts. – Hannover, 2001.– P.73. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

24. Orynchak M., Virstyuk N. The factors of cholestasis in alcoholic liver disease // Hepatobiliary transport: from bench to bedside. Abstracts. – Aachen, 2001.– P.8. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.

25. Virstyuk N., Orynchak M. The pathogenesis factors of the inflammatory bowel disease development and chronic hepatitis B //Inflammatory bowel disease: a clinical case approach to pathophysiology, diagnosis and treatment. Abstracts. – Bologna, 2001. – P.67. Здобувачем проведено збір матеріалу та підготовку до друку.