Тимкович Мирослава Андріївна. Генетична гетерогенність HBV та її вплив на імунопатогенез та перебіг HBV-інфекції : Дис... канд. наук: 14.01.13 - 2008.
Анотація до роботи:
Тимкович М.А. Генетична гетерогенність НВV та її вплив на імунопатогенез і перебіг НВV-інфекції. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.13 – інфекційні хвороби. – ДУ “Інститут епідеміології та інфекційних хвороб імені Л. В. Громашевського АМН України”, Київ, 2008.
У дисертації викладені результати клініко-біохімічних, генодіагностичних та імунологічних досліджень 155 хворих на гострий та хронічний гепатит В. У цих хворих встановлено генетичну гетерогенність вірусу: виявлено два генотипи – D і А та два геноваріанти (I, II) генотипу D віруса ГВ. У хворих на ГГВ домінантним є генотип D, який зустрічається в 71,1% випадків, тоді як у пацієнтів з ХГВ генотипи А і D зустрічалися майже з однаковою частотою – 41,8% і 39,2% відповідно. Як у хворих на ГГВ, так і на ХГВ встановлено домінування I геноваріанта генотипу D. Зіставлено клінічні прояви гострого та хронічного ГВ залежно від генетичної гетерогенності HBV. Активація прозапальних та протизапальних цитокінів у хворих на ГГВ та ХГВ пов’язана з генотипом вірусу.
Визначення типу імунологічного реагування у хворих з НВV-інфекцією з різними генотипами вірусу може передбачати клінічний перебіг хвороби, прогнозувати можливу хронізацію процесу, визначати подальшу тактику ведення таких хворих. Визначення нормореактивного та гіперреактивного типів імунного реагування у хворих на ГГВ свідчать про гладкий перебіг хвороби з відсутністю затримки одужання та хронізації, а гіпореактивний та дисоціативний типи імунної відповіді дають підстави передбачати можливий затяжний перебіг та хронізацію процесу при ГГВ. Дисоціативний та гіпореактивний типи імунного реагування у хворих на ХГВ вказують на хвилеподібний перебіг хвороби з частими періодами біохімічного загострення, які частіше спостерігаються у пацієнтів, інфікованих генотипом А.
Одержані результати доводять доцільність на сучасному етапі комплексного обстеження та динамічного спостереження за хворими з НВV-інфекцією, що зумовлено впливом генетичної структури вірусу на складні механізми імунопатогенезу хвороби.
У дисертаційній роботі узагальнено результати досліджень генетичної гетерогенності НВV та проведено аналіз типів імунологічного реагування для вирішення наукового завдання, що полягає у підвищенні можливостей прогнозувати перебіг та можливі наслідки захворювання у хворих з НВV-інфекцією. Доцільність комплексного обстеження хворих з НВV-інфекцією зумовлена впливом генетичної варіабельності вірусу на складні механізми імунопатогенезу хвороби. У зв’язку з цим, сьогодні контролювання динаміки інфекційного процесу у хворих з цією патологією стає неможливим без встановлення генетичної структури НВV, динамічного спостереження за синтезом регуляторних цитокінів та їх аналізом з встановленням типу імунологічного реагування організму. Вищенаведене стане доповненням у вирішенні багатогранної проблеми, щодо прогнозування перебігу та наслідків ГВ і дозволить удосконалити методику моніторингу за хворими з НВV-інфекцією.
У Закарпатському регіоні України встановлена одночасна циркуляція генотипів D (геноваріанти I, II) та А НВV. Генотип D переважав у хворих на ГГВ (71,1% проти 19,7%), тоді як у пацієнтів на ХГВ генотипи А і D зустрічалися майже з однаковою частотою – 41,8% і 39,2% відповідно. У хворих на ГГВ та ХГВ встановлено домінування I геноваріанта генотипу D (відповідно 88,9% та 93,9%).
Залежно від генетичної структури вірусу встановлено, що тяжкий перебіг ГГВ виникав частіше у хворих із генотипом D HBV (у 18,5% проти 6,7% при генотипі А), а середньотяжкий – при генотипі А (у 93,3% проти 81,5% при генотипі D). Мінімальна активність ХГВ переважала при D генотипі HBV (у 90,9% проти 74,2% при генотипі А), тоді як слабковиражена – при генотипі А (у 25,8% проти 9,1% при генотипі D).
Активація прозапальних та протизапальних цитокінів пов’язана з генетичною варіабельністю вірусу. У хворих на ГГВ, що зумовлений D генотипом HBV, у розпалі хвороби показники синтезу прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ФНП-, р<0,05) вірогідно нижчі, ніж у хворих на ГГВ з А генотипом вірусу, однак рівень їх підвищеної активності значно триваліший і зберігається у періоді реконвалесценції. У хворих на ГГВ з А генотипом вірусу у стадії реконвалесценції на перший план виступає синтез протизапальних цитокінів (ІЛ-4, ІЛ-10, р<0,05). У хворих на ХГВ із D генотипом HBV синтез прозапальних та протизапальних цитокінів виявився меншим, ніж при А генотипі вірусу (ІЛ-1, ФНП-, ІЛ-2, р<0,05; ІЛ-4, ІЛ-10, р>0,05).
Встановлені помірні кореляційні залежності (rs=0,44, р<0,05) між рівнями регуляторних цитокінів і клініко-біохімічними показниками запалення у хворих на ГГВ та ХГВ є проявом складного механізму імунопатогенетичного реагування організму при НВV-інфекції.
При середньотяжкому та тяжкому перебігу ГГВ виявлено чотири типи імунологічного реагування: нормореактивний, дисоціативний, гіперреактивний та гіпореактивний, які знаходяться у взаємозв’язку із генетичною структурою вірусу, клінічними проявами і наслідками хвороби. Нормореактивний тип характеризується вірогідним підвищенням прозапальних та протизапальних цитокінів, що корелює з ступенем тяжкості хвороби. При дисоціативному типі у хворих на ГГВ виявляється низький синтез ІЛ-2, ІЛ-4 та ІЛ-10 на фоні підвищеного вмісту прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ФНП- і ІЛ-6). При гіперреактивному типі встановлено вірогідні високі показники всіх досліджуваних цитокінів, тоді як при гіпореактивному типі відмічено низький синтез прозапальних та протизапальних цитокінів.
При мінімальній та слабковираженій активності ХГВ встановлено два типи імунологічного реагування: дисоціативний та гіпореактивний. У першому випадку встановлено низькі рівні прозапальних цитокінів та регуляторного ІЛ-2 на фоні помірно підвищених концентрацій протизапальних цитокінів і синтез останніх корелює з активністю запального процесу. У другому випадку показники як прозапальних, так і протизапальних цитокінів були низькими і коливались в межах контрольних рівнів.
Публікації автора:
Малий В.П., Чуланов В.П., Тимкович М.А. Деякі особливості сучасної генотипічної структури вірусу гепатиту В в Закарпатському регіоні України // Науковий Вісник Ужгородського національного університету. – Серія “Медицина”. – 2005. – №26. – С. 132–135 (здобувачем особисто проведено аналіз літератури, обгрунтування значення генотипування HВV, організація дослідження, клінічне спостереження за хворими, узагальнення отриманих результатів та формулювання висновків).
Малий В.П., Тимкович М.А. Динаміка цитокінового профілю у пацієнтів з ГГВ і ХГВ в залежності від встановленого генотипу НВV // Інфекційні хвороби. – 2006.– №4. – С. 34–38 (дисертантом особисто проведено аналіз літератури за темою, аналіз динаміки цитокінового профілю в залежності від встановленого генотипу вірусу ГВ, клінічне спостереження за хворими, узагальнення отриманих результатів та висновків).
Малий В.П., Тимкович М.А. Вплив генотипічних властивостей вірусу гепатиту В на перебіг гострої та хронічної НВV-інфекції // Науковий Вісник Ужгородського національного університету. – Серія “Медицина”. – 2007. – №30. – С. 66–69 (здобувачем проведено обгрунтування значення встановлених генотипів HВV та зв’язок з клінічним перебігом хвороби, клінічне спостереження за хворими, обробка та узагальнення отриманих результатів, формулювання висновків).
Малый В.П., Чуланов В.П., Лядова Т.И., Тимкович М.А. Генотип А НВV маркер хронизации процесса // Материалы V съезда научного общества гастроэнтерологов, гепатологов России. – (Москва, 3–6 февраля 2005 г.). – С. 266–267.
Малый В.П., Чуланов В.П., Тимкович М.А. Распределение генотипов вируса гепатита В у больных острым и хроническим гепатитом в Закарпатской области Украины // Материалы научно-практической конференции “Инфекции в начале XXI века”. – (Москва, 20–24 марта 2006 г.). – С. 106–107.
Малый В.П., Чуланов В.П., Лядова Т.И., Тимкович М.А. Распространенность генотипов вируса гепатита В у пациентов с острым гепатитом в Харьковской и Закарпатской областях Украины // Материалы Одиннадцатой Российской конференции “Гепатология сегодня”. – (Москва, 27–29 марта 2006 г.). – С. 94.
Малый В.П., Лядова Т.И., Тимкович М.А. Особенности циркуляции генотипов НВV в различных регионах Украины // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006. –Т.XVI, №1. – С. 95.
Малий В.П., Тимкович М.А. Розподіл генотипів вірусу гепатиту В у хворих з гострою та хронічною НВV-інфекцією // Матеріали VII зїзду інфекціоністів України “Інфекційні хвороби – загальномедична проблема”. – (Миргород, 27–29 вересня 2006 р.). – С. 107–109.
Малий В.П., Лядова Т.І., Тимкович М.А. Вплив генотипу НВV на клінічний перебіг захворювання // Матеріали VII зїзду інфекціоністів України “Інфекційні хвороби – загальномедична проблема”. – (Миргород, 27–29 вересня 2006 р.). – С. 76–78.
Малый В.П., Чуланов В.П., Тимкович М.А. Некоторые особенности циркуляции генотипов НВV в различных регионах Украины // Сборник тезисов VII российского съезда инфекционистов. – (Нижний-Новгород, 25–27 октября 2006 г.). – С. 164.
Малий В.П., Тимкович М.А. Динаміка протизапальних цитокінів (ІЛ-4 та ІЛ-10) у хворих з гострим та хронічним гепатитом В // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю „Хвороби печінки в практиці клініциста”. – (Харків, 1–2 березня 2007 р.). – С. 177–178.
Малий В.П., Тимкович М.А. Клінічні особливості гострої НВV-інфекції в залежності від встановленого генотипу НВV // Матеріали науково-практичної конференції і пленуму Асоціації інфекціоністів України „Хвороби печінки в практиці інфекціоніста”. – (Донецьк, 26–27 квітня 2007 р.). – С. 81–83.
