Анотація до роботи:

Шевченко О.М. Гематологічні механізми хронізації запалення. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.03.04 – патологічна фізіологія. – Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2005.

Дисертація присвячена вивченню клітинних і гуморальних гематологічних механізмів хронізації запалення, обґрунтуванню застосування гемомодуляторів для профілактики та лікування хронічного запалення. У роботі використано гістологічні, гістохімічні, імуногістохімічні, гематологічні, імуноферментні, клініко-лабораторні, функціональні, статистичні методи дослідження.

У результаті проведеного дослідження встановлено, що хронічне запалення характеризується недостатністю, порівняно з гострим, клітинних реакцій системи крові, починаючи з нейтрофільної. При персистенції флогогену й переході гострого запалення в хронічне спочатку нейтрофільна реакція компенсаторно підсилюється, відсуваються макрофагальна й фібробластична і підсилюється Т-лімфоцитарна реакції. При подальшій хронізації запалення через неможливість елімінації флогогену збільшується макрофагальна реакція, слабшає нейтрофільна. Знижується нейтрофільна інфільтрація, до повного її зникнення при запаленні типу ад’ювантного артриту, нейтропоез. Спостерігається також функціональна недостатність клітин, про що свідчить зниження адгезивності лейкоцитів у цілому (CD54), нейтрофільних гранулоцитів (CD44) у вогнищі, функціональної активності лейкоцитів периферичної крові, за маркерними ферментами. Порушуються інші клітинні реакції. З перебігом хронічного запалення через неможливість елімінації флогогену недостатність клітинних реакцій системи крові зростає, знижується активність моноцитів - макрофагів. З іншого боку, при хронічному запаленні значно зростає потреба в КСФ для підтримання клітинних реакцій і з часом, у зв’язку зі зниженням їх продукції, виникає їх нестача.

Застосування рекомбінантного людського Г-КСФ нейпогену на додаток до базової терапії при загостренні хронічного вторинного рецидивуючого пієлонефриту в дітей з рефрактерністю до терапії, яка проводилася раніше, дозволяє досягти швидкої, повної й тривалої клініко-лабораторної ремісії захворювання. Механізми протизапальної дії нейпогену вбирають збільшення кількості функціонально активних нейтрофілів у крові, посилення киснезалежних і кисненезалежних механізмів їхньої мікробіцидної активності.

У дисертації подано теоретичне узагальнення й нове розв`язання актуальної наукової проблеми – гематологічних механізмів хронізації запалення, обґрунтування застосування гемомодуляторів для профілактики та лікування хронічного запалення.

1. Хронізація запалення первинно характеризується більш значною тривалістю нейтрофільної та посиленням лімфоцитарної інфільтрації, відстроченням макрофагальної та фібробластичної реакцій. У міру подальшого розвитку хронічного запалення, нейтрофільна реакція стає менш інтенсивною, а макрофагальна – більш інтенсивною. Характерними є повторні лімфоцитарна, макрофагальна та фібробластична реакції; при цьому лімфоцитарна інфільтрація передує макрофагальній та фібробластичній реакціям. Хронізація запалення пов’язана з посиленим залученням Т-клітин.

2. У міру хронізації запалення значно знижується експресія у вогнищі CD54-, а особливо CD44- антигенів, стає інтенсивнішою експресія CD11с -, CD31- та CD61-антигенів. При цьому немає повного паралелізму з динамікою кількості відповідних клітин, що свідчить також про зміни функціональної активності клітин.

3. Хронізація запалення первинно пов’язана з більш раннім перерозподільним зменшенням кількості клітин у кістковому мозку та їх відновленням за рахунок активації гемопоезу. Спостерігаються повторні активація гемопоезу та вихід лейкоцитів у кров. У міру подальшого розвитку хронічного запалення залучення кісткового мозку стає менш вираженим, знижується інтенсивність гранулоцитопоезу та підвищується інтенсивність моно- та лімфопоезу.

4. Для хронізації запалення характерні фазні зміни CD-позитивності в кістковому мозку, більше підвищення в ранні терміни (до 5-ї доби) та менше – у більш пізні терміни кількості CD43+- та CD11b+-клітин, підвищення кількості CD11c+-, CD3+-, CD4+-, CD25+-, CD45RA+-клітин, менше виражене зниження числа CD71+-, CD61+-клітин. З подальшим розвитком хронічного запалення кількість CD43+-, CD11b+-, CD11с+-, CD3+-, CD4+-, CD25+-клітин збільшується меншою мірою, CD45RA+ – зменшується.

5. Хронізація запалення первинно характеризується менш вираженим лейкоцитозом, повторною тривалою лейкопенією, зниженням активності нейтрофілів та лімфоцитів та підвищенням активності моноцитів крові. При подальшому розвитку хронічного запалення відбувається зниження активності нейтрофілів, моноцитів і підвищення активності лімфоцитів.

6. Для хронічного запалення характерне посилене споживання КСФ і підвищена їх продукція, зрушення в збільшенні концентрації Г-КСФ у крові на більш пізній термін, високий вміст ГМ-КСФ із самого початку запалення, фазність у змінах вмісту КСФ, що збігається з особливостями лейкоцитарної інфільтрації та активації гемопоезу. Таким чином, КСФ можуть бути маркерами клітинних гематологічних реакцій при запаленні.

7. З огляду на те, що вміст КСФ у крові залежить від перебігу та етіології запалення, їхнє визначення можна використати для ранньої діагностики хронізації гострого запалення, а також для диференціації такого, що хронізується, й хронічного, імунного й неімунного запалення. Діагностичним критерієм хронізації запалення є також співвідношення між Г-КСФ і ГМ-КСФ, інформативність якого вірогідно значуща в періоді стихання / трансформації гострого запалення.

8. У цілому хронічне запалення характеризується недостатньою вираженістю, порівняно з гострим, клітинних реакцій системи крові, насамперед, нейтрофільної – зниженням нейтрофільної інфільтрації, нейтропоезу, функціональної активності нейтрофілів; порушенням інших клітинних реакцій. Упродовж хронічного запалення недостатність клітинних реакцій системи крові зростає, знижується активність моноцитів – макрофагів. З іншого боку, при хронічному запаленні значно зростає потреба в КСФ і, таким чином, згодом виникає їхня нестача.

9. Застосування рекомбінантного людського Г-КСФ нейпогену додатково до базисної терапії при загостренні хронічного вторинного рецидивуючого пієлонефриту в дітей з рефрактерністю до терапії, яка проводилася раніше, дозволяє досягти швидкої, повної й тривалої клініко-лабораторної ремісії захворювання. Механізми протизапальної дії нейпогену вбирають збільшення кількості функціонально активних нейтрофілів у крові, посилення киснезалежних і кисненезалежних механізмів їх мікробіцидної активності.

Публікації автора:

1. Клименко Н.А., Шевченко А.Н. Костномозговое кроветворение в динамике карагиненового асептического воспаления у крыс // Український медичний альманах. – 2003. – Т.6, №6 (додаток). – C. 123–126. (Здобувачеві належать 80% роботи: отримані експериментальні результати, проведено їхній аналіз і узагальнення; інтерпретація отриманих даних здійснена спільно з науковим консультантом).

2. Клименко Н.А., Шевченко А.Н. Лейкоцитарная реакция периферической крови крыс в динамике карагиненового асептического воспаления // Медицина сьогодні і завтра. – 2003. – №4. – C. 12–15. (Здобувачеві належать 80% роботи: отримані експериментальні результати, проведено їхній аналіз і узагальнення; інтерпретація отриманих даних здійснена спільно з науковим консультантом).

3. Клименко Н.А., Шевченко А.Н. Клеточный состав и экспрессия адгезивных молекул очага подкожного карагиненового асептического воспаления у крыс в динамике // Український морфологічний альманах. – 2003. – Т.1, №2. – C. 30–32. (Здобувачеві належать 80% роботи: отримані експериментальні результати, проведено їхній аналіз і узагальнення; інтерпретація отриманих даних здійснена спільно з науковим консультантом).

4. Клименко Н.А., Шевченко А.Н. Клеточный состав и экспрессия адгезивных молекул очага острого инфекционного воспаления у крыс в динамике // Український морфологічний альманах. – 2004. – Т.2, №1. – C. 32–35. (Здобувачеві належать 80% роботи: отримані експериментальні результати, проведено їхній аналіз і узагальнення; інтерпретація отриманих даних здійснена спільно з науковим консультантом).

5. Клименко Н.А., Шевченко А.Н. Костномозговое кроветворение в динамике острого инфекционного воспаления у крыс // Український медичний альманах. 2004. – Т.7, №1. – C. 67–68. (Здобувачеві належать 80% роботи: отримані експериментальні результати, проведено їхній аналіз і узагальнення; інтерпретація отриманих даних здійснена спільно з науковим консультантом).

6. Клименко Н.А., Шевченко А.Н. Содержание гемопоэтических колониестимулирующих факторов в периферической крови крыс при карагиненовом асептическом воспалении // Експериментальна і клінічна медицина. – 2004. – № 1. – C. 13–15. (Здобувачеві належать 80% роботи: отримані експериментальні результати, проведено їхній аналіз і узагальнення; інтерпретація отриманих даних здійснена спільно з науковим консультантом).

7. Клименко Н.А., Шевченко А.Н. Клеточный состав костного мозга при инфекционном воспалении у крыс в динамике // Буковинський медичний вісник. – 2004. – Т.8, №3. – C. 160–164. (Здобувачеві належать 80% роботи: отримані експериментальні результати, проведено їхній аналіз і узагальнення; інтерпретація отриманих даних здійснена спільно з науковим консультантом).

8. Клименко Н.А., Шевченко А.Н. Содержание гемопоэтических колониестимулирующих факторов в периферической крови крыс при хроническом гранулематозном воспалении // Експериментальна і клінічна медицина. – 2004. – №3. – C. 337–339. (Здобувачеві належать 80% роботи: отримані експериментальні результати, проведено їхній аналіз і узагальнення; інтерпретація отриманих даних здійснена спільно з науковим консультантом).

9. Клименко Н.А., Шевченко А.Н. Содержание гемопоэтических колониестимулирующих факторов в периферической крови крыс при инфекционном воспалении // Експериментальна і клінічна медицина. – 2004. – №2. – C. 86–88. (Здобувачеві належать 80% роботи: отримані експериментальні результати, проведено їхній аналіз і узагальнення; інтерпретація отриманих даних здійснена спільно з науковим консультантом).

10. Клименко Н.А., Шевченко А.Н. Лейкоцитарная реакция периферической крови крыс в динамике острого инфекционного воспаления // Медицина сьогодні і завтра. – 2004. – №1. – C. 40–43. (Здобувачеві належать 80% роботи: отримані експериментальні результати, проведено їхній аналіз і узагальнення; інтерпретація отриманих даних здійснена спільно з науковим консультантом).

11. Клименко Н.А., Шевченко А.Н. Клеточный состав костного мозга при подкожном карагиненовом асептическом воспалении у крыс в динамике // Клінічна та експериментальна патологія. – 2004. – Т.3, №1. – C.44–48. (Здобувачеві належать 80% роботи: отримані експериментальні результати, проведено їхній аналіз і узагальнення; інтерпретація отриманих даних здійснена спільно з науковим консультантом).

12. Клименко Н.А., Шевченко А.Н. Костномозговое кроветворение в динамике хронического гранулематозного воспаления у крыс // Український медичний альманах. – 2004. – Т.7, №2 (додаток). – C. 94–96. (Здобувачеві належать 80% роботи: отримані експериментальні результати, проведено їхній аналіз і узагальнення; інтерпретація отриманих даних здійснена спільно з науковим консультантом).

13. Клименко Н.А., Шевченко А.Н. Лейкоцитарная реакция периферической крови крыс в динамике хронического гранулематозного воспаления // Медицина сьогодні і завтра. – 2004. – №2. – C. 5–8. (Здобувачеві належать 80% роботи: отримані експериментальні результати, проведено їхній аналіз і узагальнення; інтерпретація отриманих даних здійснена спільно з науковим консультантом).

14. Клименко Н.А., Шевченко А.Н. Клеточный состав костного мозга при хроническом гранулематозном воспалении у крыс в динамике // Клінічна та експериментальна патологія. – 2004. – Т.3, №3. – C.62–66. (Здобувачеві належать 80% роботи: отримані експериментальні результати, проведено їхній аналіз і узагальнення; інтерпретація отриманих даних здійснена спільно з науковим консультантом).

15. Клименко Н.А., Шевченко А.Н. Клеточный состав и экспрессия адгезивных молекул очага хронического гранулематозного воспаления у крыс в динамике // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. праць. – 2004. – Вип. – 9 (62). – C. 27 – 32. (Здобувачеві належать 80% роботи: отримані експериментальні результати, проведено їхній аналіз і узагальнення; інтерпретація отриманих даних здійснена спільно з науковим консультантом).

16. Одинец Ю.В., Клименко Н.А., Шевченко А.Н. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в комплексной терапии воспалительных заболеваний инфекционного генеза, не сопровождающихся нейтропенией // Врачебная практика. – 2004. – №5. – C. 32–42. (Здобувачеві належать 70% роботи: отримані результати, проведено аналіз і узагальнення; інтерпретація здійснена спільно з науковим консультантом та професором Ю.В. Одинцем).

17. Шевченко А.Н. Лейкоцитарная реакция периферической крови крыс в динамике хронического имунного воспаления // Медицина сьогодні і завтра. – 2004. – №3. – C. 120–123.

18. Шевченко А.Н. Содержание гемопоэтических колониестимулирующих факторов в периферической крови крыс при хроническом иммунном воспалении // Експериментальна і клінічна медицина. – 2004. – №4. – C. 19–21.

19. Шевченко А.Н. Костномозговое кроветворение в динамике хронического иммунного воспаления у крыс // Український медичний альманах. – 2004. – Т.7, №3. – C. 153–154.

20. Шевченко А.Н. Динамика изменений в клеточном составе костного мозга крыс в условиях развития хронического иммунного воспаления // Клінічна та експериментальна патологія. – 2004. – Т.3, №4. – C. 86–90.

21. Шевченко А.Н. Клеточный состав и экспрессия адгезивных молекул очага хронического иммунного воспаления у крыс в динамике // Український медичний альманах. – 2005. – Т.8, №1. – C. 197–199.

22. Клименко М.О., Ліпшиць Р.У., Татарко С.В., Шевченко О.М., Павлова О.О., Онищенко М.І., Козирєва Г.Ф., Шутова Н.А., Литвиненко О.Ю. Клітинні і гуморальні механізми запалення та його комбінації з опроміненням / IV Нац. конгр. патофізіологів України з міжнарод. участю (Чернівці, 26 – 28 травня, 2004 року) // Клінічна та експериментальна патологія. – 2004. – Т. 3, № 2, Ч. 1. – C. 188–189. (Здобувачеві належать 20% роботи, а саме: дані про гематологічні механізми хронізації запалення).

23. Деклараційний патент на корисну модель № 5918 UA, А61В5/145. Спосіб діагностики хронізації запального процесу. ХДМУ; Клименко М.О., Шевченко О.М.; Заявл. 01.11.04.; Опубл. 15.03.05. Бюл. № 3. (Здобувачем виконано 80% роботи: подано ідею винаходу, розроблено спосіб діагностики, а також оформлена необхідна документація).

24. Клименко М.О., Ліпшиць Р.У., Татарко С.В., Шевченко О.М., Павлова О.О., Онищенко М.І., Козирєва Г.Ф., Шутова Н.А, Литвиненко О.Ю. Місцеві і загальні механізми запалення і його поєднання з опроміненням // IІІ читання ім. В.В. Підвисоцького: Тез. доп. наук. конф. (Одеса, 27–29 травня 2004 року). – Одеса: ОДМУ, 2004. –C. 45–46. (Здобувачеві належать 20% роботи, а саме: дані про гематологічні механізми хронізації запалення).

25. Клименко Н.А., Липшиц Р.У., Татарко С.В., Шевченко А.Н., Павлова Е.А., Онищенко Н.И., Козырева Г.Ф., Шутова Н.А., Литвиненко Е.Ю. Некоторые новые данные о механизмах воспаления и его комбинации с облучением // III Рос. конгр. по патофизиологии с международ. участием. Дизрегуляционная патология органов и систем (экспериментальная и клиническая патофизиология): Тез. докл. (Москва, 19 – 12 ноября 2004 г.). – М., 2004. – C. 187. (Здобувачеві належать 20% роботи, а саме: дані про гематологічні механізми хронізації запалення).

26. Клименко М.О., Ліпшиць Р.У., Єщенко В.Ю., Татарко С.В., Шевченко О.М., Павлова О.О., Кратінова М.А., Онищенко М.І., Козирєва Г.Ф., Шутова Н.А., Литвиненко О.Ю., Золотухін В.В., Бєда О.С. Досягнення і перспективи досліджень Харківської школи патофізіологів // Матер. наук.-практ. конф. з міжнарод. участю, присвяченої 200-річчю з дня заснування Харківського державного медичного університету (Харків, 17 – 18 січня 2005 року). – 2005. – С. 285 – 286. (Здобувачеві належать 20% роботи, а саме: дані про гематологічні механізми хронізації запалення).

27. Клименко Н.А., Шевченко А.Н. Лимфоцитарная реакция костного мозга при воспалении / Всеукр. конф. з міжнарод. представництвом. Нейроендокринні і імунні механізми регуляції гомеостазу в нормі та патології: Тез. доп. наук. конф. (Запоріжжя, 18 – 19 травня 2005 року) // Запорожский медицинский журнал. – 2005. – №3. – C. 111. (Здобувачеві належать 80% роботи, ним отримані експериментальні результати, проведено їхній аналіз і узагальнення; інтерпретація отриманих даних здійснена спільно з науковим консультантом).

28. Клименко Н.А., Шевченко А.Н. Гемопоэтические колониестимулирующие факторы при разном по течению и этиологии воспалении // IV читання ім. В.В. Підвисоцького: Тез. доп. наук. конф. (Одеса, 26–27 травня 2005 року). – Одеса: ОДМУ, 2005. – C. 48 – 49. (Здобувачеві належать 80% роботи: ним отримані експериментальні результати, проведено їхній аналіз і узагальнення; інтерпретація отриманих даних здійснена спільно з науковим консультантом).

29. Клименко Н.А., Одинець Ю.В., Шевченко А.Н. Возможность патогенетической терапии хронического воспаления гемопоэтическими колониестимулирующими факторами // II Міжнарод. наук. конф. Гомеостаз: фізіологія, патологія, фармакологія і клініка: Тез. доп. наук. конф. (Одеса, 28–29 вересня 2005 року). – Одеса: ОДМУ, 2005. – C. 185 – 187. (Здобувачеві належать 70% роботи: ним отримані результати, проведено аналіз і узагальнення; інтерпретація здійснена спільно з науковим консультантом та професором Ю.В. Одинцем).