Анотація до роботи:

Кондратов І. С. Фторовані аналоги мевалонової та мевалдінової кислот. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 – біоорганічна хімія. – Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії Національної Академії наук України, Київ, 2008.

Дисертаційна робота присвячена синтезу рацематів та енантіомерів фторваних аналогів мевалонової та мевалдінової кислот, виходячи з похідних фторованих -кетоальдегідів.

Синтезовано нові похідні фторованих -кетоальдегідів, в тому числі і такі, що містять хіральні ауксілари.

З одержаними похідними фторованих -кетоальдегідів були досліджені такі нуклеофільні реакції, як відновлення, реакція Віттіга, реакція Реформатського, альдольна реакція. На основі альдольної реакції здійснено синтези 6,6-дифторомевалонату, 6,6,6-трифторомевалонату, 6,6-дифторомевалдінату та 6,6,6-трифторомевалдінату.

Здійснено розщеплення рацематів синтезованих фторомевалонатів на енантіомери. Проведено дослідження імуномодулюючої активності обох енантіомерів 6,6,6-трифторомевалонату та показано суттєву відмінність між дією (R)- та (S)-енантіомерів.

Виходячи з одержаних фторомевалонатів та фторомевалдінатів одержано нові поліфторалкілвмісні піранони та дигідропіранони.

1. В дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі, що полягає в розробці нового ефективного методу синтезу фторованих аналогів мевалонової та мевалдінової кислот з доступних фторовмісних синтонів – похідних -кетоальдегідів.

   Показано, що в реакції -етоксивініл(поліфторалкіл)кетонів із спиртами та діолами утворюються -алкоксивініл-(трифторометил)кетони та поліфторалкіл--кетоацеталі, відповідно. На основі цієї реакції синтезовано нові похідні поліфторалкіл--кетоальдегідів, в тому числі і такі, що містять хіральні ауксілари.

   Знайдено, що при взаємодії похідних фторованих -кетоальдегідів з (етоксикарбонілметилен)трифенілфосфораном утворюються суміші продуктів реакції по карбонільній групі та за -положенням [у випадку -етоксивініл(поліфторалкіл)кетонів] та суміші Z- та E-ізомерних продуктів реакції Віттіга (у випадку поліфторалкіл--кетоацеталів). В останньому випадку спостерігається аномально високий вміст Z-ізомеру, що було пояснено стабілізацією інтермедіатів реакції Віттіга за рахунок додаткової взаємодії між атомами фосфору та ацетальним атомом оксигену.

   4. Показано, що реакція -етоксивініл(трифторометил)кетонів з різними відновниками дає продукти відновлення карбонільної групи з невисокими виходами, часто в суміші з іншими продуктами. У випадку трифторометил--кетоацеталів продукти відновлення карбонільної групи одержуються з високим виходом. В той же час, реакція Реформатського та альдольна реакція з похідними фторованих -кетоальдегідів з хорошими виходами дають лише продукти приєднання по карбонільній групі. При застосуванні хіральних похідних фторованих -кетоальдегідів у наведених реакціях спостерігалась невисока стереоселективність, яку можна легко контролювати за допомогою ¹⁹F ЯМР-спектроскопії.

   5. На основі альдольної реакції відповідних -етоксивініл(поліфторалкіл)кетонів розроблено ефективний метод одержання рацематів 6,6-дифторомевалонату, 6,6,6-трифторомевалонату, 6,6-дифторомевалдінату та 6,6,6-трифторомевалдінату. Вперше здійснено розщеплення рацематів синтезованих фторомевалонатів на енантіомери шляхом хроматографічного розділення діастереомерних амідів, синтезованих з (S)-1-фенілетиламіну та рацемічних фторомевалонатів. Встановлено оптичну чистоту та абсолютну конфігурацію енантіомерів фторованих мевалонатів.

   6. Вперше проведено первинні біологічні дослідження імуномодулюючої активності обох енантіомерів 6,6,6-трифторомевалонату та показано суттєву відмінність між дією (R)- та (S)-енантіомерів на імунну систему організму: (R)-енантіомер з “природною” конфігурацією хірального центру має більш виражену та пролонговану дію.

   7. Виходячи з одержаних фторомевалонатів та фторомевалдінатів одержано раніше невідомі 4-поліфторалкіл-5,6-дигідро-2H-піран-2-они та 4-поліфторалкіл-2H-піран-2-они, що є перспективними фторованими синтонами в синтезі потенційних біорегуляторів.

Публікації автора:

1. Kondratov I. S., Gerus I.I., Kukhar V.P., Manoilenko O.V. New Synthetic Approach to Mevalonate and Mevaldate Fluoroanalogs // Tetrahedron: Asymmetry. – 2007. – Vol. 18, № 16. – P. 1918-1925.

   Kondratov I. S., Gerus I. I., Furmanova M. V., Vdovenko S. I., Kukhar V. P. Reactions of ethyl triphenylphosphoranylideneacetate with fluorinated -ketoaldehyde derivatives // Tetrahedron. – 2007. – Vol. 63, № 30. – P. 7246-7255.

   Kondratov I. S., Gerus I. I., Kacharov A. D., Gorbunova M. G., Kukhar V. P., Frhlich R. New Derivatives of Trifluoroacetyl Acetaldehyde and Trifluoroaldol // J. Fluorine Chem. – 2005. – Vol. 126, № 4. – P. 543-550.

   Герус И. И., Толмачева Н. А., Кондратов И. С., Шайтанова Е. Н., Тарасенко К. В., Фурманова М. В., Кухарь В. П. -Алкоксивинил(полифторалкил)кетоны – эффективные синтоны фторорганической химии // XXI Українська конференція з органічної хімії. – Чернігів (Україна), 2007. – С. 27.

   Kondratov I. S., Gerus I.I, Kukhar V.P. Synthesis of New 4-(Polyfluoroalkyl)-2H-pyran-2-ones // 15^th European Symposium on Fluorine Chemistry. – Prague (Czech Republic), 2007. – P. 302.

   Kukhar V.P., Kondratov I.S., Gerus I.I. A New Synthesis of Fluorocontaining Mevalonic and Mevaldinic Acids // 18^th International Symposium on Fluorine Chemistry. – Bremen (Germany), 2006. – P. 204.

   Кондратов И. С., Герус И. И., Кухарь В. П., Фурманова М. В. Особенности реакции Виттига с производными фторированных кетоальдегидов // Международный симпозиум «Advanced Science in Organic Chemistry (ASOC)». – Судак (Украина), 2006. – C-073.

   Kondratov I. S., Gerus I. I., Kacharov A.D., Kukhar V.P. New Derivatives of Trifluoroacetyl Acetaldehyde // 14^th European Symposium on Fluorine Chemistry. – Poznan (Poland), 2004. – P. 79.

   Кондратов І. С., Герус І. І., Качаров О. Д., Кухар В. П. Синтез та вивчення нових похідних трифтороацетилацетальдегіду // ХХ Українська конференція з органічної хімії, присвячена 75-річчю з дня народження академіка О.В. Багатського. – Одеса (Україна), 2004. – С. 224.

   Кондратов І. С., Качаров О. Д., Герус І. І., Войтенко З. В., Кухар В. П. Синтез хіральних фторорганічних сполук на основі -етоксивініл(трифторометил)кетону // IV Всеукраїнська наукова конференція студентів та аспірантів „Сучасні проблеми хімії”. – Київ (Україна), 2003. – P. 107.