Анотація до роботи:

Гайова Л.В. Експериментально-теоретичне дослідження ефективності застосування препаратів вітаміну групи В₆ при інтоксикації ізоніазидом. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю: 14.03.06 – токсикологія. – Інститут фармакології та токсикології АМН України. – Київ, 2007.

Дисертація присвячена розробці підходів до створення нової медичної технології лікування хворих на туберкульоз легень. В дисертації наведений сучасний стан проблеми лікування туберкульозу ізоніазидом та відтворені всі негативні наслідки, пов’язані з передозуванням, побічною дією, резистентністю. Дослідження проведені на моделі деструктивного туберкульозу морських свинок. Обгрунтовано доцільність визначення оптимального співвідношення доз ізоніазиду та вітаміну В₆. Визначені токсикометричнi показники дiї ізоніазиду та піридоксин гідрохлориду. Вивчені деякі особливості фармакокінетики ізоніазиду при різних методах його введення (внутрішньовенно, перорально та інгаляційно) хворим на туберкульоз. За допомогою спеціально спланованого факторного експерименту (два фактори на трьох рівнях) побудовано ряд математичних моделей залежності лікування експериментального деструктивного туберкульозу морських свинок від доз ізоніазиду та піридоксин гідрохлориду. Визначено оптимальне співвідношення препаратів, при якому ступінь ураженості органів морських свинок був найменшим. Пропонується збільшення дози вітаміну В₆ майже у 5 разів при незмінній дозі ізоніазиду.

В роботі, присвяченій вирішенню актуальної медичної проблеми, доведено, що вітамін В₆ має антидотні властивості при передозуванні ізоніазиду, а в умовах експериментальної патології підвищує специфічну лікувальну ефективність цього туберкулостатика.

1. Гостра токсичність ізоніазиду (ЛД₅₀, білі щури, внутрішньовенно) та піридоксин гідрохлориду (ЛД₅₀, білі щури, внутрішньом’язово) складає (195,5±3,95) мг/кг та (1460±90,46) мг/кг відповідно, що дозволяє віднести їх до третього та четвертого класу небезпеки. Піридоксин гідрохлорид виявляє антидотні властивості при передозуванні ізоніазиду – захисний індекс (2,5-4,6) та його потужність (1,5-3,6), терапевтичний індекс (6,9).

2. Екстраполяція токсикометричних показників (ЛД_50,, Lim_ac, ОБРВ, мг/кг) з чотирьох видів тварин (щури, миші, морські свинки, коти) на людину показала, що гостра токсичність (ЛД₅₀), поріг гострої дії, орієнтовно безпечний рівень впливу для піридоксин гідрохлориду дорівнює 8960; 127; 1254, мг/кг відповідно, а для ізоніазиду – 1249; 19,16; 175 мг/кг відповідно.

3. Фармакокінетичні показники при пероральному введенні ізоніазиду (15 мг/кг) хворим на туберкульоз легень складають: період напіввиведення (Т₅₀) 5,26 год; площа під графіком залежності “концентрація – час” (АUС) 40,04 мкг*год/мл; середній час утримання речовини в біологічній рідині (MRT) 7,28 год; абсолютна біодоступність 28,11%, – такий шлях введення відтворює усереднену біодоступність ізоніазиду. Встановлено, що абсолютна біодоступність в кров при введенні ізоніазиду per os є більшою, ніж при інгаляційному шляху введення.

4. Мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) по відношенню до мікобактерій туберкульозу (штами H₃₇RV) для піридоксальфосфату складає 62,5 мкг/мл; для ізоніазиду – 0,03 мкг/мл. Піридоксин гідрохлорид у концентрації 50 мкг/мл на 25% затримує ріст цих бактерій. При сумісному застосуванні піридоксин гідрохлориду (6,2 мкг/мл) або піридоксальфосфату (7,8 мкг/мл) з ізоніазидом МІК останнього знижується майже у 10 разів (з 0,03 мкг/мл до 0,0035 мкг/мл).

5. Відсутність ознак специфічного та неспецифічного запалення у морських свинок, уражених мікобактеріями туберкульозу, реєструється при застосуванні ізоніазиду в дозі 10 мг/кг разом з вітаміном В₆ у дозі
   50 мг/кг та у дозах ізоніазиду і вітаміну В₆ 32 мг/кг та 5 мг/кг відповідно.

6. За математичними моделями, побудованими на основі експерименту, найбільш оптимальними співвідношеннями доз ізоніазиду та піридоксин гідрохлориду є дози 10 мг/кг та 26 мг/кг відповідно, що обґрунтовує доцільність збільшення дози останнього у 5 разів.

7. Застосування оптимальних доз ізоніазиду та вітаміну В₆ в умовах деструктивного туберкульозу у морських свинок підвищує специфічну терапевтичну ефективність ізоніазиду, що проявляється зниженням індексів ураженості легень, печінки та селезінки.

8. Квантово-хімічними методами встановлено, що ізоніазид спроможний конкурувати з -амінокислотами в реакції з піридоксалем та піридоксальфосфатом, утворювати молекулярні комплекси з цими вітамінами (за енергетичними характеристиками). Молекули ізоніазиду та вітаміну В₆ здатні утворювати вільні радикали при взаємодії з молекулами окислювачами, що може порушувати метаболічні процеси у мікобактерій.

Публікації автора:

1. Петренко В.И., Процюк Р.Г., Гаевая Л.В., Павленко Е.Н. Особенности фармакокинетики изониазида при различных методах введения препарата больным туберкулезом легких / Укр. пульмонол. журн. – 1999. - №4. - С. 16-18. (Здобувачем здійснено аналіз частини літератури і написано частину тексту статті).

2. Гайова Л.В., Овруцький В.М., Бобкова Л.С., Овруцький О.В., Шарикіна Н.І. Особливості будови і реакційна здатність піридоксину, піридоксалю, піридоксаміну та ізоніазиду / Ліки. – 2002. - №1-2.
   - С. 94-99. (Здобувачем особисто проаналізовано частину літератури і написано текст статті).

3. Гайова Л.В., Шарикіна Н.І., Бобкова Л.С., Овруцький В.М., Овруцький О.В., Журило О.А., В’ялих Ж.Є. Гальмування росту культури мікобактерії туберкульозу ізоніазидом, вітаміном В₆ та піридоксалем в дослідах in vitro. Зв’язок “структура – активність” з використанням квантово-хімічних розрахунків / Укр. пульмонол. журн. – 2002. - №2.
   - С. 54-57. (Здобувачем особисто виконані всі експериментальні дослідження і написано текст статті).

4. Гайова Л.В. Гальмування росту культури мікобактерії туберкульозу ізоніазидом, піридоксину гідрохлоридом та піридоксальфосфатом у дослідах in vitro / Ліки. – 2003. - №5-6. - С. 85-87.

5. Журило О.А., Барбова А.І., Клименко М.Т., Трофімова П.С., Миронченко С.В., Карнаухова М.М., Бочко Н.В., Веселовський Л.В., Гайова Л.В. Ретроспективне дослідження первинної медикаментозної резистентності M. Tuberculosis у вперше виявлених хворих на туберкульоз легень по м. Києву за 2002-2003 рр. / Укр. пульмонол. журн. – 2004. - №3. - С. 8-10. (Здобувачем здійснено аналіз частини літератури і написано частину тексту статті).

6. Гайова Л.В. Нові експериментальні дані щодо ефективності вітаміну В₆ за умов фармакотерапії ізоніазидом / Ліки. – 2004. - №1-2.
   - С. 59-64.

7. Гайова Л.В. Про екстраполяцію показників впливу розчинів піридоксину та ізоніазиду з тварин на людину / Ліки. – 2004. - №3-4.
   - С. 104-106.

8. Гайова Л.В. Антитоксичні властивості вітамінів та захисна дія вітаміну В₆ при отруєнні ізоніазидом / Современные проблемы токсикологии. – 2004. - №4. - С. 21-26.

9. Гайова Л.В., Петренко В.І., Губський Ю.І. Порівняльне вивчення особливостей фармакокінетики ізоніазиду при різних методах його введення / Сучасні інфекції. – 2004. - №4. - С. 21-27. (Здобувачем особисто визначені фармакокінетичні показники, проведено їх статистичну обробку, а також написано текст статті).

10. Губський Ю.І., Гайова Л.В., Бобкова Л.С., Васильченко О.А. Вивчення особливостей окиснення вітамінів групи В₆ квантово-хімічними методами / Мед. хімія. - 2004. - Т.6, №2. – С.5-10. (Здобувачем виконано експериментальну частину, проведено статистичну обробку і системний аналіз результатів, написано текст статті).

11. Губський Ю.І., Гайова Л.В., Бобкова Л.С. Молекулярне моделювання впливу ізоніазиду на біохімічну дію вітаміну В₆ в організмі / Мед. хімія. – 2004. - Т.6, №3. - С. 8-13. (Здобувачем особисто виконано моделювання впливу ізоніазиду на біохімічну дію вітаміну В₆ в організмі, написано текст статті).

12. Губський Ю.І., Гайова Л.В., Бобкова Л.С. Моделювання процесів окиснення ізоніазиду та інших протитуберкульозних засобів / Мед. хімія. – 2004. - Т.6, №4. - С. 5-11. (Здобувачем особисто виконано моделювання процесів окиснення ізоніазиду та інших протитуберкульозних препаратів, написано текст статті).

13. Вікторов О.П., Губський Ю.І., Гайова Л.С., Бобкова Л.С. Побічні явища при лікуванні хворих на туберкульоз / Сучасні інфекції.
    – 2004. - №3. - С. 61-66. (Здобувачем особисто проаналізовано частину літератури і написано текст статті).

14. Гайова Л.В., Барбова А.І., Трофімова П.С., Бобкова Л.С., Чубенко А.В. Визначення оптимального співвідношення дози ізоніазиду та вітаміну В₆ для лікування експериментального туберкульозу у морських свинок / Укр. хіміотерапевт. журн. – 2005. - №1-2. - С. 61-64. (Здобувачем особисто проведені експериментальні дослідження щодо лікування експериментального туберкульозу у морських свинок з метою визначення оптимального співвідношення доз ізоніазиду та вітаміну В₆ для підвищення ефективності лікування).

15. Гайова Л.В., Барбова А.І., Суслов Є.І., Тринус Ф.П.,
    Бобкова Л.С. Морфологічні дослідження при лікуванні туберкульозу ізоніазидом та піридоксин гідрохлоридом за умов експериментального зараження морських свинок мікобактеріями туберкульозу / Укр. пульмонол. журн. – 2005. - №1. - С. 49-51. (Здобувачем особисто виконані всі морфологічні дослідження, а також написано текст статті).

16. Журило О.А., Барбова А.І., Трофімова П.С., Миронченко С.В., Клименко М.Т., Ясир С.Г., Гайова Л.В. Біологічні властивості
    M. Tuberculosis, виділених від хворих з первинною медикаментозною стійкістю / Укр. пульмонол. журн. – 2005. - №3. - С. 51-53. (Здобувачем особисто здійснено пошук і аналіз літератури, написано текст статті).

17. Гайова Л.В., Суслов Є.І., Бобкова Л.С., Клименко М.Т. Вивчення сумісної дії ізоніазиду та вітаміну В₆ на стан печінки при лікуванні експериментального туберкульозу у морських свинок / Укр. хіміотерапевт. журн. – 2005. - №3-4 (21). - С. 80-84. (Здобувачем особисто виконані всі морфологічні дослідження, проаналізована лікувальна дія ізоніазиду та вітаміну В₆ на стан печінки морських свинок за умов терапії деструктивного туберкульозу, виконана статистична обробка отриманих результатів, а також написано текст статті).

18. Гайова Л.В., Суслов Є.І., Бобкова Л.С., Клименко М.Т. Експериментальний дизайн: вплив доз ізоніазиду та вітаміну В6 на стан селезінки морських свинок за умов терапії деструктивного туберкульозу легень / Сучасні інфекції. – 2005. - №3-4. – С. 61-67. (Здобувачем особисто виконані всі морфологічні дослідження, проаналізована лікувальна дія ізоніазиду та вітаміну В₆ на стан селезінки морських свинок за умов терапії деструктивного туберкульозу, виконана статистична обробка отриманих результатів, а також написано текст статті).

19. Гайова Л.В., Бобкова Л.С. Теоретично-експериментальний аналіз перспектив застосування препаратів вітаміну В₆ при отруєнні ізоніазидом / Ліки. – 2005. - №3-4. - С.11-18. (Здобувачем особисто здійснено пошук і аналіз літератури, написано текст статті).

20. Гайова Л.В., Суслов Є.І., Бобкова Л.С., Клименко М.Т. Вивчення сумісної дії ізоніазиду та вітаміну В₆ на процес лікування легень морських свинок за умов експериментального туберкульозу / Сучасні інфекції. - 2006. - №1-2. - С. 57-64. (Здобувачем особисто виконані всі морфологічні дослідження, проаналізована лікувальна дія ізоніазиду та вітаміну В₆ на стан легень морських свинок за умов терапії деструктивного туберкульозу, виконана статистична обробка отриманих результатів, а також написано текст статті).

21. Гайова Л.В., Овруцький О.В. Вплив особливостей структури піридоксину, піридоксалю, піридоксаміну на їх біологічну активність щодо Streptococcus faecalis, Lactobacillus casei та росту білих мишей // Фармакологія 2001 – крок у майбутнє: Тез.доп. ІІ Нац. з’їзду фармакологів України (1-4 жовтня 2001 р.). – Дніпропетровськ, 2001. - С. 48.

22. Губський Ю.І., Гайова Л.С., Бобкова Л.С. Моделювання процесів окислення ізоніазиду та інших протитуберкульозних засобів // Тез. доп. ІІ з’їзду токсикологів України (12-14 жовтня 2004 р.). – Київ, 2004. - С. 131-132.

23. Гайова Л.В., Губський Ю.І., Чубенко А.В., Бабіч П.Н. Пошук оптимального співвідношення доз ізоніазиду та вітаміну В₆ для лікування туберкульозу // Тез. доп. ІІ з’їзду токсикологів України (12-14 жовтня 2004 р.). – Київ, 2004. - С. 131.

24. Гайова Л.В., Губський Ю.І., Чубенко А.В., Бабіч П.Н. Екстраполяція токсикологічних показників препарату піридоксин з тварин на людину // Тез. доп. ІІ з’їзду токсикологів України (12-14 жовтня 2004 р.). – Київ, 2004. - С. 140-141.

25. Гайова Л.В., Губський Ю.І., Чубенко А.В., Бабіч П.Н. Екстраполяція токсикологічних показників препарату ізоніазид з тварин на людину // Тез. доп. ІІ з’їзд токсикологів України (12-14 жовтня 2004 р.).
    – Київ, 2004. - С. 141.

26. Гайова Л.В., Петренко В.І. Особливості фармакокінетики ізоніазиду // Тез. доп. ІІ з’їзду токсикологів України (12-14 жовтня 2004 р.).
    – Київ, 2004. - С. 154.

27. Деклараційний патент на корисну модель 6733 Україна, 7 МПК А 61 Р 31/06. Процес зниження токсичної дії ізоніазиду при курсовому лікуванні туберкульозу легень / Л.В. Гайова, А.І. Барбова, С.М. Пленов (Україна). - №20041109175; Заявл. 09.11.04; Опубл. 16.05.2005, Бюл. №5. – 14 с.

28. Оптимальне співвідношення доз ізоніазиду та вітаміну В₆ при лікуванні деструктивного туберкульозу: Методичні рекомендації /
    Л.В. Гайова, О.А. Журило, Ю.І. Губський, Л.С. Бобкова, А.І. Барбова, О.Б. Пикас, С.В. Миронченко. – К.: НМУ, 2006. – 55 с.