Анотація до роботи:

Зуб Л.О. Диференційована імунотерапія хронічного гломерулонефриту. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.37 – нефрологія. – ДУ «Інститут нефрології АМН України», Київ, 2007.

Дисертація присвячена розробці нових диференційованих підходів до імунотерапії різних морфологічних форм хронічного гломерулонефриту з нефротичним синдромом на основі вивчення особливостей механізмів прогресування даного захворювання.

Показано, що різниця імунних механізмів ураження нирок при ХГН з проліферативними та непроліферативними морфологічними формами визначає ефективність терапії даної патології.

Виявлено, що критеріями прогнозування ефективності імунотерапії проліферативних морфологічних форм ХГН серед клініко-лабораторних проявів є чутливість до антигіпертензивної терапії, вік менш, як 40 років; серед імунних показників – стабільність рівнів CD4+, CD54+, зниження рівня CD95+, значення коефіцієнта К (ІФН-г/ІЛ-10 < 1); опрацьовано доцільність використання методів імуносупресії: при МПГН – преднізолон; «пульс-терапія» циклофосфаном з малими дозами преднізолону; альтернативним методом є внутрішній прийом мікофенолату мофетилу, або мікофенолату мофетилу з малими дозами преднізолону; МезПГН - «пульс-терапія» циклофосфаном; «пульс-терапія» циклофосфаном з малими дозами преднізолону; альтернативним методом є внутрішній прийом мікофенолату мофетилу, або мікофенолату мофетилу з малими дозами преднізолону.

Критеріями прогнозування ефективності імунотерапії непроліферативних морфологічних форм ХГН серед клініко-лабораторних проявів є чутливість до антигіпертензивної терапії, вік менш, як 40 років; серед імунних показників – зростання рівня ІФН-г, зниження рівня ТФР-в; опрацьовано доцільність використання методів імуносупресії: при МЗ - преднізолон, циклоспорин; МН – циклоспорин з малими дозами преднізолону, мікофенолату мофетил з малими дозами преднізолону, при ФСГС – преднізолон, мікофенолату мофетил з малими дозами преднізолону.

В дисертації наведено теоретичне обгрунтування і нове вирішення актуальної проблеми нефрології – диференційованого підходу до імунотерапії у хворих на ХГН з НС на підставі вивчення патогенетичних механізмів прогресування ХГН, розробки прогнозування ефективності лікування даної патології.

1. Дисбаланс в системі Т-клітинного імунітету є характерною патологічною ознакою ХГН, що має різний ступінь вираженості та різну направленість залежно від морфологічної форми ХГН, віку хворих. Найвагоміше пригнічення CD4+-лімфоцитів відмічене у хворих на проліферативні форми ХГН з НС, що найбільше проявилося у пацієнтів раннього періоду старості порівняно з іншими віковими групами (р<0,05).

2. При первинному обстеженні виявлено відмінності співвідношення показників Т-клітинного імунітету у хворих з проліферативними та непроліферативними морфологічними формами ХГН, що проявилося вірогідним зниженням рівнів CD4+-, CD54+-клітин (р<0,05) та вірогідним підвищенням вмісту CD8+-, CD95+-клітин у пацієнтів з проліферативними формами ХГН. У хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН вірогідних змін з боку CD4+ (р>0,05) не спостерігалося, а порушення співвідношень вмісту інших CD-маркерів було подібним.

3. У всіх хворих на ХГН з НС зареєстровано підвищення вихідного рівня прозапальних цитокінів ІФН-г, ФНП-б та зниження вмісту протизапального ІЛ-10 (р<0,05). У хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН з НС виявлено виражене зростання вмісту ТФР-в крові, що вірогідно відрізняється від значень цього цитокіну у пацієнтів з проліферативними морфологічними формами ХГН (p<0,05) та найбільш виражене у хворих з ФСГС. Виявлена кореляційна залежність між рівнем ФНП-б та віком хворих (r = - 0,47); між рівнем ІФН-г та віком хворих (r = - 0,57) (р < 0,05); між рівнем ТФР-в та зростанням добової протеїнурії (r= 0,58; р<0,05), ступенем вираженості гіпертензивного синдрому і рівнем ТФР-в ( r= 0,45; р<0,05), а також обернену кореляційну залежність з рівнем ШКФ (r= - 0,82; р<0,05).

4. Наявність НС у хворих на ХГН супроводжується значним підвищенням рівня продуктів ПОЛ в крові та сечі і зниженням вмісту показників АОС, що найінтенсивніше проявляється у хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН з НС. Виявлено кореляційну залежність МДА сечі з добовою протеїнурією (r=0,85; р<0,05); з ДК сечі (r= 0,92; р<0,05).

5. Підвищення вмісту ХЕ в сечі та зниження його у крові характеризує активність патологічного процесу в нирках у хворих на ХГН з НС, що найінтенсивніше проявляється у хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН. Виявлено кореляційну залежність ХЕ сечі від рівня ТФР-в крові хворих (r=0,75) і обернену залежність ХЕ крові від рівня ТФР-в крові (r=-0,48). Виявлено кореляційну залежність між рівнями протеїнурії та ХЕ сечі (r= 0,62; р <0,05), а також між вмістом ГГТП крові та рівнем Гл-SH крові хворих на ХГН з НС (r= 0,49; р<0,05). Оцінка рівнів ХЕ сечі та ГГТП крові у хворих на ХГН з НС може бути використана для виявлення активності патологічного процесу в нирках.

6. Висока ефективність глюкокортикоїдної монотерапії виявлена тільки у хворих з МЗ (74,1% позитивних результатів - ПКЛР+ЧКЛР), у хворих з ФСГС (48,2% ПКЛР+ЧКЛР). При застосуванні преднізолону у вигляді комбінованого прийому, позитивний ефект спостерігався при поєднанні: ЦФ+преднізолон - у хворих з МезПГН (ПКЛР + ЧКЛР 62%) та у хворих з МПГН (51% ЧКЛР); циклоспорин +преднізолон – у хворих з МН (61% ПКЛР+ЧКЛР) та ММФ+преднізолон – у хворих з ФСГС (58,2% ЧКЛР.

7. Застосування «пульсових» доз ЦФ у пацієнтів з проліферативними морфологічними формами ХГН було ефективним: у хворих з МПГН -38,4% ПКЛР + ЧКЛР; МезПГН – 61,1% ПКЛР + ЧКЛР. При дуже низьких вихідних значеннях CD4+ (нижче 18%) ефективність терапії була низькою.

8. Застосування циклоспорину було ефективним у гормонорезистентних пацієнтів з МЗ (79,5% ПКЛР+ЧКЛР) та у хворих з МН (61,3% ПКЛР+ЧКЛР).

9. Застосування ММФ було ефективним у пацієнтів з ФСГС (41,2% ПКЛР+ЧКЛР); МН (44,4% ПКЛР+ЧКЛР); МезПГН (більш як 59% ПКЛР+ЧКЛР); МПГН (38,3% ПКЛР+ЧКЛР). Позитивні ефекти ММФ супроводжувалися стабілізацією рівня ТФР-в.

10. Включення статинів у терапію ХГН з НС протягом не менш, як 6 місяців сприяє підвищенню ефективності лікування хворих, що особливо показовим є у пацієнтів з непроліферативними морфологічними формами ХГН та відіграє дуже важливу позитивну роль у покращенні результатів лікування у пацієнтів старших вікових груп та проявляється стабілізацією рівня ТФР-в і зниженням вмісту МДА крові, що корелювало зі зниженням рівня протеїнурії (r = 0,45; р<0,05).

11. Вірогідне зниження рівня ІФН-г та відповідне підвищення вмісту ІЛ-10 у крові хворих на ХГН з НС в динаміці лікування з урахуванням значення коефіцієнта їх співвідношення К<1 зареєстровано у хворих з проліферативними морфологічними формами ХГН з НС, у яких в процесі лікування спостерігалося настання ПКЛР та протягом 1 року не відмічено рецидиву НС. У хворих з частими рецидивами НС відмічене К>1, що реєструвалося на 3-му та 6-му місяцях імунотерапії. У хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН зростання рівня ТФР-в в динаміці захворювання може бути використано як фактор негативного прогнозу перебігу ХГН з НС.

12. Критеріями прогнозування ефективності імунотерапії проліферативних морфологічних форм ХГН серед клініко-лабораторних проявів є відсутність стійкої АГ, вік менш, як 40 років; серед імунних особливостей – стабілізація рівнів CD4+-, CD54+-клітин, зниження рівня CD95+-клітин, значення К (ІФН-г/ІЛ-10 < 1). Критеріями прогнозування ефективності імунотерапії непроліферативних морфологічних форм ХГН серед клініко-лабораторних проявів є відсутність стійкої АГ, вік менш, як 40 років; серед імунних особливостей – зростання рівня ІФН-г, зниження рівня ТФР-в.

Публікації автора:

1. Зуб Л.О. Неінвазивні методи контролю за інтенсивністю запалення у хворих на хронічний гломерулонефрит// Клінічна та експериментальна патологія.- 2004.- №2.- С. 35-38.

   Зуб Л.О. Стан клітинного та гуморального імунітету у хворих на хронічний гломерулонефрит залежно від методу імуносупресивної терапії// Буковинський медичний вісник.- 2005.- №4.- С. 27-29.

   Зуб Л.О. Динамічне дослідження показників клітинного імунітету у хворих на хронічний гломерулонефрит з нефротичним синдромом// Український журнал нефрології та діалізу.- 2005.- №3.- С. 11-13.

   Зуб Л.О. Імунопатологічні механізми розвитку та прогресування гломерулонефриту// Актуальні проблеми нефрології: Збірник наукових праць (Вип.11) /За ред. Т.Д. Никули.-Київ: Задруга, 2005.-С. 18-26.

   Зуб Л.О. Динаміка інтенсивності імунозапального процесу у хворих на хронічний гломерулонефрит під впливом імуносупресивної терапії// Клінічна та експериментальна патологія.- 2006.- №3.- С. 32-34.

   Зуб Л.О., Дріянська В.Є., Фесенкова В.Й., Савченко В.С., Драннік Г.М. Роль трансформуючого фактору росту-в та фактору некрозу пухлин-б у прогресуванні хронічного гломерулонефриту// Імунологія та алергологія.- 2006.- №3.- С. 28-29. Дисертантом підібрано групу хворих, проведено дослідження в динаміці та їх аналіз, зроблено висновки та рекомендації.

   Zub Liliya O. Mycophenolate mofetil in treatment of chronic glomerulonephritis// Journal of IMAB.- 2006.- №1.- Р. 6-8.

   Зуб Л.О. Аналіз ефективності пульсових доз циклофосфану в залежності від ведення міжударного періоду у хворих на хронічний гломерулонефрит// Український журнал нефрології та діалізу.- 2006.- №1.- С. 6-8.

   Зуб Л.О., Дріянська В.Є., Петрина О.П., Драннік Г.М. Особливості експресії рецепторів контактної взаємодії (CD4, CD8, CD54) та проапоптотичного маркеру (CD95) на лімфоцитах периферичної крові у хворих на хронічний гломерулонефрит// Імунологія та алергологія.- 2006.- №1.- С. 62-64. Дисертантом підібрано групу хворих, проведено аналіз досліджених даних, зроблено висновки та рекомендації.

   Зуб Л.О. Аналіз негативних наслідків терапії мембранозно-проліферативного гломерулонефриту з нефротичним синдромом// Галицький лікарський вісник.- 2007.- №3.- С. 26-28.

   Зуб Л.О. Ефективність імуносупресивної терапії у хворих на хронічний гломерулонефрит різних вікових груп// Буковинський медичний вісник.- 2007.- №1.- С.19-21.

   Зуб Л.О., Дріянська В.Є. Патогенетичне обгрунтування протизапального та імунокорегувального ефекту статинів у хворих на хронічний гломерулонефрит з нефротичним синдромом// Буковинський медичний вісник.- 2007.- №2.- С. 45-47. Дисертантом підібрано групу хворих, проведено лікування хворих із застосування статинів та аналіз досліджених даних, зроблено висновки та рекомендації.

   Зуб Л.О. Характеристика деяких протизапальних та прозапальних цитокінів у хворих з різними клінічними варіантами хронічного гломерулонефриту// Український журнал нефрології та діалізу.- 2007.- №1.- С. 31-33.

   Зуб Л.О. Характеристика вмісту трансформувального ростового фактора-в у хворих з різними морфологічними типами хронічного гломерулонефриту// Клінічна анатомія та оперативна хірургія.- 2007.- №1.- С. 40-43.

   Зуб Л.О., Дріянська В.Є. Імунопатогенетичні особливості різних морфологічних варіантів хронічного гломерулонефриту з нефротичним синдромом// Клінічна анатомія та оперативна хірургія.- 2007.- №2.- С. 75-78. Дисертантом підібрано групу хворих, проаналізовано досліджені дані у пацієнтів з різними морфологічними формами гломерулонефриту, зроблено висновки.

   Зуб Л.О. Вікові особливості клітинного та гуморального імунітету у хворих на хронічний гломерулонефрит із нефротичним синдромом// Клінічна та експериментальна патологія.- 2007.- №1.- С. 47-49.

   Зуб Л.О. Прогнозування перебігу хронічного гломерулонефриту з нефротичним синдромом у хворих зі збереженою функцією нирок// Актуальні проблеми нефрології: Збірник наукових праць (Вип.13) /За ред. Т.Д. Никули.-Київ: Задруга, 2007.-С. 58-64.

   Зуб Л.О. Особливості активності деяких цитокінів у хворих з проліферативними морфологічними варіантами хронічного гломерулонефриту// Імунологія та алергологія.- 2007.- №1.- С. 35-37.

   Патент України на корисну модель №22358, МПК (2006) GO1N 33/53. Спосіб оцінки прогнозу перебігу хронічного гломерулонефриту з нефротичним синдромом/ Зуб Л.О., Дріянська В.Є., Дудар І.О. Опубл. 25.04.2007. Бюл. №5. Дисертантом підібрано групу хворих для оцінки одержаних даних і на основі їх аналізу запропоновано новий спосіб оцінки прогнозу перебігу хронічного гломерулонефриту, проведено патентно-пошукові дослідження. Дисертантом підібрано групу хворих, проведено аналіз досліджених даних, виведено коефіцієнт прогнозу перебігу хронічного гломерулонефриту, визначено рекомендації, проведено патентно-інформаційний пошук.

   Зуб Л.О. Деякі особливості процесів антиоксидантного захисту у хворих на хронічний гломерулонефрит різних вікових груп// Галицький лікарський вісник.- 2007.-№1.- С. 39-41.

   Зуб Л.О., Никуліна Г.Г. Характеристика активності деяких нефротропних ферментів у хворих на хронічний гломерулонефрит з нефротичним синдромом// Галицький лікарський вісник.- 2007.-№2.- С. 32-36. Дисертантом підібрано групу хворих, проведено аналіз досліджених даних, зроблено висновки та рекомендації.

   Зуб Л.А., Дудар И.А., Красюк Э.К., Крот В.Ф. Анализ эффективности пульс-терапии циклофосфаном у больных хроническим гломерулонефритом// Матер. ежегодной нефрологической конференции «Белые ночи» (Росія, С.-Петербург), – 2005.- С.75-76.

   Зуб Л.О. Вплив імуномодуляторів на інтенсивність пероксидного окислення ліпідів у хворих на хронічний гломерулонефрит// Матер. науково-практичної конференції «Актуальні питання фізіо- та фітотерапії в нефрології» (Чернівці), - 2004.- С. 23.

   Зуб Л.О. Динаміка показників імунітету у хворих на хронічний гломерулонефрит в залежності від методу імуносупресивної терапии// Матер. VІІ науково-практичної конференції «Актуальні питання клінічної, лабораторної імунології та алергології» (Київ), 2005. – С.122.

   Зуб Л.О. Зміни показників клітинного імунітету у хворих на хронічний гломерулонефрит в залежності від методу застосування циклофосфану// Матер. Всеукраїнської науково-практичної конференції «Сучасні проблеми терапії: від гіпотез до фактів» (Вінниця), - 2005.- С.45.

   Зуб Л.О. Характеристика змін клітинного та гуморального імунітету у хворих на хронічний гломерулонефрит під впливом імуносупресорів// Матер. науково-практичної конференції «Актуальні питання діагностики та лікування захворювань нирок» (Донецьк), - 2005. –С.36-37.

   Zub L.O. Mycophenolate mofetil in treatment of chronic glomerulonephrittis// Journal of International Disease Management Simposium (Bulgaria, Varna), - 2006. – Р. 6-8.

   Зуб Л.О. Диференційований підхід до лікування різних морфологічних форм хронічного гломерулонефриту// Матер. VІІ міждисциплінарної науково-практичної конференції «Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика та лікування імунопатологій, хламідіозу та TORCH-інфекцій» (Київ), - 2006. – С. 44.

   Зуб Л.О., Дріянська В.Є., Петрина О.П., Дранник Г.М. Особливості експресії рецепторів контактної взаємодії (CD4, CD8, CD54) та проапоптотичного маркеру CD95 на лімфоцитах периферичної крові у хворих на хронічний гломерулонефрит// Матер. VІІІ науково-практичної конференції «З актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації» (Київ), 2006.- С. 62-63.

   30. Зуб Л.О., Фесенкова В.Й., Малашевська Н.М. Особливості вмісту деяких цитокінів у хворих з проліферативними морфологічними варіантами хронічного гломерулонефриту// Матер. ІХ Української науково-практичної конференції з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації (Київ), 2007. – С. 77.

   31. Зуб Л.О., Дріянська В.Є. Імунопатогенетичні особливості різних морфологічних варіантів хронічного гломерулонефриту з нефротичним синдромом// Матер. Всеукраїнської науково-практичної конференції «Патологічна діагностика хвороб людини: здобутки, проблеми, перспективи» (Чернівці), -2007. – С.103-104.