Анотація до роботи:

Цінцадзе В.П. – Дослідження механізмів модуляції синаптичної передачі аналогом поліфосфатів, що не гідролізується, в гіпокампі щура. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 03.00.02 – біофізика. Інститут фізіології ім. О. О. Богомольця НАН України, Київ, 2006.

Дисертацію присвячено дослідженню дії аналога діаденозин поліфосфатів, що не гідролізується (AppCH₂ppA), на синаптичну передачу в гіпокампі. Розглянуто ефекти AppCH₂ppA на деякі гіпокампальні шляхи, досліджено детально дію цього поліфосфата на СА3/СА1 шлях. Показано, що AppCH₂ppA впливає на збудливість постсинаптичної ділянки мембрани нейрона, викликаючи каскад подій, внаслідок яких мембранний потенціал зміщується в бік гіперполяризації. Такими послідовними подіями є: активація пуринових P₂-рецепторів, викид оксиду азоту, що запускає механізм синтезу аденозину, який, зв`язуючись з аденозиновими А<sub>1</sub>-рецепторами на постсинаптичних ділянках нейронів, активує гіперполяризуючу провідність. В ізольованих пірамідних нейронах виявлено здатність AppCH<sub>2</sub>ppA модулювати НМДА-струми, в більшості випадків збільшуючи їх амплітуду. Потенціюючу дію AppCH<sub>2</sub>ppA було досліджено детально. Виявилося, що цей ефект повторювався в присутності нуклеотидів АТФ, АДФ та УТФ, а також модулювався блокаторами пуринових рецепторів. Хелатор двовалентних катіонів ЕДТА викликав потенціацію НМДА-струмів так само, як і AppCH<sub>2</sub>ppA. Показано, що після інкубації клітин у розчині, що містить блокатор тирозинових кіназ генестеїн, здатність AppCH<sub>2</sub>ppA збільшувати НМДА-струми повністю зникає. На підставі результатів експериментів та літературних даних зроблено припущення, що AppCH<sub>2</sub>ppA зв`язується з пуриновими рецепторами та активує їх. Це призводить до активації тироцинових кіназ, що модулюють функції рецептор-канального НМДА-комплексу, зменшуючи його спорідненість до цинку. Ймовірно, наслідком цього є зменшення цинкового блоку НМДА-канала та зростання амплітуд НМДА-струмів.

1. За допомогою електрофізіологічних методів вперше досліджено дію аналога діаденозинових поліфосфатів, що не гідролізується, на синаптичну передачу в гіпокампі щура.

2. Встановлено, що дія аналога діаденозин поліфосфата AppCH₂ppA на срізи гіпокампа має суто постсинаптичну природу.

3. Досліджено механізм постсинаптичної дії AppCH₂ppA в зрізах гіпокампа. Визначено, що AppCH₂ppA призводить до активації пуринових P₂-рецепторів та звільнення NO.

4. Встановлено, що звільнення NO ініціює синтез аденозину, активацію постсинаптичних аденозинових A₁-рецепторів, гіперполяризацію та зменшення збудливості пірамідальних нейронів CA3-зони.

5. На ізольованих нейронах СА3-зони за допомогою методу “patch – clamp” в умовах фіксації потенціалу досліджено механізм дії AppCH₂ppA на трансмембранні хемокеровані струми через НМДА-канали. Встановлено, що аналог діаденозинових поліфосфатів діє шляхом активації P₂-рецепторів з подальшою активацією тирозинових кіназ та модифікацією рецептор-канального НМДА-комплекса, що призводить до зняття його тонічного цинкового блоку.

Перелік робіт, опублікованих за матеріалами дисертації.

Статті в журналах:

1. Melnik S, Wright M, Tanner JA, Tsintsadze T, Tsintsadze V, Miller AD, Lozovaya N. Diadenosine polyphosphate analog controls postsynaptic excitation in CA3-CA1 synapses via a nitric oxide-dependent mechanism. // J Pharmacol Exp Ther. – 2006. – V318, № 2. – С. 79-88.

2. В. П. Цинцадзе, А. Л. Федоренко, Т. Ш. Цинцадзе, М. Райт, Дж. А. Теннер, Э. Д. Миллер, Н. А. Лозовая. Действие негидролизуемого аналога диаденозин полифосфатов на НМДА-опосредуемые токи в изолированных пирамидных нейронах гиппокампа. // Нейрофизиология. – 2006. – Т. 38, № 3, – С. 205-210.

3. С.І. Мельник, М. Райт, Дж.А. Теннер, Т.Ш. Цінцадзе, В.П. Цінцадзе, Е.Д. Міллер, Н.А. Лозова. Аналог діаденозинових поліфосфатів модулює передачу сигналу в зрізах гіпокампа. // Фізіол. Журн. – 2006. – Т. 52, № 4, – С. 9-12.

Тези доповідей:

С.И. Мельник, М. Райт, Дж.А. Теннер, В.П. Цинцадзе, Т.Ш. Цинцадзе, Э.Д. Міллер, Н.А. Лозовая. Модуляция активности синапсов в зонах СА1-СА3 гиппокампа аналогом диаденозин полифосфатов: роль оксида азота. // Нейронауки. – 2005. – Т. 1, № 1, – С. 73-74.