Анотація до роботи:

Генчева В.І. Біологічна активність S-заміщених похідних 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліну. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 02.00.10 – біоорганічна хімія. Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, Київ, 2008.

Дисертацію присвячено вивченню антирадикальної, антиоксидантної, мембраностабілізуючої, нейропротекторної активностей S-заміщених похідних 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліну та встановленню залежності “хімічна будова – біологічна дія”.

Синтезовані S-заміщені похідні 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліну, всановлено, що вони відносяться до мало- та нетоксичних сполук (ЛД₅₀ знаходиться в межах 566 2000 мг/кг).

На моделі окисного стресу in vivo (ішемія головного мозку) показано, що введення нетоксичних натрієвих солей S-заміщених похідних 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліну у дозі 1/50 ЛД₅₀ (препарат порівняння пірацетам) впливає на рівень показників вільнорадикального окиснення (рівень триєнкетонів) та вуглеводного обміну; захищає активність антиоксидантних ферментів (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатіонпероксидаза та вміст -токоферолу). Встановлено, що подовження на метиленову групу карбонового ланцюга в 4-му положенні гетероциклу і наявність гідроксигрупи в карбоновому ланцюзі посилює антиоксидантну і нейропротекторну активність.

Розроблено зручний метод синтезу натрієвої солі 2-гідрокси-3-(8-метокси-2-метилхінолін-4-ілтіо)пропанової кислоти та проведені її доклінічні дослідження. На моделі окисного стресу in vivo (ішемія головного мозку) сполука проявила виражену антиоксидантну і нейропротекторну дію, що перевищує ефективність еталону порівняння – пірацетаму.

1. У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що виявляється у пошуку ефективних біорегуляторів серед S-заміщених похідних 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліну, у результаті чого знайдені сполуки з антиоксидантними, мембраностабілізуючими, нейропротекторними властивостями.

2. Комп’ютерний прогноз біологічної активності за допомогою програми “PASS” показав доцільність пошуку серед похідних хіноліну речовин з різнобічною біологічною активністю та дав можливість поповнити банк даних комп’ютерних програм новими дескрипторними центрами.

3. Синтезовано 35 нових S-заміщених похідних 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліну та вивчено їх фізико-хімічні властивості й біологічну активність в модельних дослідах in vitro та in vivo.

4. Встановлено, що ЛД₅₀ отриманих похідних знаходиться в межах 566 2000 мг/кг, тобто вони відносяться до мало- та нетоксичних сполук. Наявність N–ацетильних залишків в 4-му положенні хінолінового циклу або гідроксигрупи в карбоновому ланцюзі зменшує токсичність. Етерифікація карбоксильної групи залишку оцтової кислоти збільшує гостру токсичність сполук, а пропанової зменшує її.

5. У дослідах in vitro виявлена властивість S-заміщених 2-метил-4-меркапто-8-метоксихінолінів виконувати функцію “пасток” супероксиданіона у водній фазі, “пасток” гідроксилрадикала у гетерогенних системах та захист антиоксидантних ферментів. Усі досліджені сполуки гальмують утворення активних форм оксиду азоту. Ступінь прояву антиоксидантних властивостей залежить від природи залишків карбонових кислот у 4-му положенні хінолінового циклу.

6. Встановлено, що найбільш виражена мембранозахисна дія in vivo властива 2-гідрокси-3-(8-метокси-2-метилхінолін-4-ілтіо)пропановій кислоті, наближає до норми рівень ферментативної активності та білоксинтезуючу функцію печінки.

7. Показано, що S-заміщені похідні 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліну in vivo (модель двосторонньої перев’язки загальної сонної артерії) проявляють властивості ефективних біорегуляторів з антиоксидантною, нейропротекторною дією і переважають еталон порівняння – пірацетам.

8. Розроблено зручний метод синтезу та проведені доклінічні дослідження натрієвої солі 2-гідрокси-3-(8-метокси-2-метилхінолін-4-ілтіо)пропанової кислоти. Встановлено, що сполука має виражену антиоксидантну та нейропротекторну активність. Зокрема, вона знижує активність вільнорадикальних процесів, нормалізує енергетичні процеси і відновлює ферментну систему антиоксидантного захисту.

Публікації автора:

1. Антиоксидантна та гепатопротекторна активність натрієвих солей похідних -(2-метилхінолін-4-ілтіо)-молочної кислоти / М.П. Завгородній, І.Ф. Бєленічев, Л.О. Омельянчик, О.А. Бражко, В.І. Генчева, І.Б. Лабенська // Питання біоіндикації та екології. 2004. Вип. 9, № 2. С. 149 157.

2. Генчева В.І., Омельянчик Л.О., Бражко О.А. Дослідження антирадикальної активності похідних 2-метил-8-метокси-4-тіохіноліну // Вісник Запорізького національного університету. 2005. № 1. С. 71 74.

3. Пошук антиоксидантів серед похідних 8-метоксизаміщених 4-меркаптохінолінів / В.І. Генчева, Л.О. Омельянчик, І.Ф. Бєленічев, О.А. Бражко, М.П. Завгородній // Питання біоіндикації та екології. 2006. Вип. 11, № 1. С. 194 200.

4. Вивчення біологічної дії деяких 4-S-похідних хіноліну / В.І. Генчева, Л.О. Омельянчик, Д.М. Федоряк, О.А. Бражко, М.П. Завгородній // Біополімери і клітина. 2006. Т. 22. С. 475 479.

5. Пошук біорегуляторів з антиоксидантною дією серед S–похідних 4-меркаптохінолінів / Л.О. Омельянчик, В.І. Генчева, Д.М. Федоряк, О.А. Бражко, М.П. Завгородній, І.Б. Лабенська, М.М. Корнет // Ukrainica bioorganica acta. 2007.– Т. 5, №2 – С. 17 – 24.

6. Синтез похідних 4-тіо та 4-гідразинохінолінів як потенційних біологічно активних речовин / В.І. Генчева, Д.С. Коваленко, І.Б. Лабенська, М.М. Корнет, Є.О. Уліщенко, М.Ф. Шаабан // Хімія і сучасні технології: II Міжнародна науково-технічна конференція студентів і аспірантів та молодих вчених. Дніпропетровськ.- 2005. С. 116.

7. Синтез похідних 2-метил-6(8)-метокси-4-тіохінолінів як потенційних біологічно активних речовин / В.І. Генчева, М.П. Завгородній, І.Б. Лабенська, М.М. Корнет // Сучасні проблеми хімії: 6 Всеукраїнська конференція студентів та аспірантів. К., 2005. – С. 73.

8. Синтез біологічно активних речовин на основі S-заміщених 4-тіохінолінів / Л.О. Омельянчик, О.А. Бражко, М.П. Завгородній, В.І. Генчева, І.Б.Лабенська // Львівські хімічні читання. – Львів, 2005. – С. О29.

9. Виявлення потенційних біорегуляторів серед S-заміщених 4-меркаптохіноліну / В.І. Генчева, Л.О. Омельянчик, О.А. Бражко, М.П. Завгородній // Сучасні досягнення фармацевтичної науки та практики: Всеукраїнська науково-практична конференція з міжнародною участю. Запоріжжя.- 2006. Вип. XV, Т. 1. С. 217.

10. Біологічна активність похідних хіноліну / В.І. Генчева, Л.О. Омельянчик, О.А. Бражко, М.П. Завгородній // Сучасні проблеми біології, екології та хімії: Міжнародна конференція. Запоріжжя. 2007. – С. 533.

11. Синтез потенційних біорегуляторів серед S-заміщених L-цистеїну та цистеаміну / О.А. Бражко, Л.О. Омельянчик, М.П. Завгородній, В.І. Генчева, М.М. Корнет, І.Б. Лабенська, Ю.Ю. Петруша, Є.О. Уліщенко // XXI Українська конференція з органічної хімії. – Чернігів, 2007. – С. 22.