Кравченко Віра Миколаївна. Біохімічні механізми порушень метаболічних процесів при експериментальному гіпертиреозі та їх корекція за допомогою похідних 2-оксо-4- гідроксихіноліну : дис... д-ра біол. наук: 14.01.32 / Національний фармацевтичний ун-т. — К., 2007. — 293арк. : іл. — Бібліогр.: арк.: 252-293.
Анотація до роботи:
Кравченко В.М. Біохімічні механізми порушень метаболічних процесів при експериментальному гіпертиреозі та їх корекція за допомогою похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну. – Рукопис.
Дисертація на здобуття ступеня доктора біологічних наук за спеці-альністю 14.01.32 – медична біохімія. – Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, Київ, 2007.
Дисертаційна робота присвячена вивченню біохімічних механізмів метаболічних порушень в обміні білків, вуглеводів, ліпідів, стану вільно- радикального окиснення ліпідів та обміну тиреоїдних гормонів при патологічних станах, пов’язаних з гіперфункцією щитоподібної залози в експериментальних тварин, та з’ясуванню механізмів коригуючого впливу на зазначені процеси вперше синтезованих похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну в порівнянні з мерказолілом.
Було здійснене комп’ютерне прогнозування антитиреоїдної активності у сполук з класу 2-оксо-4-гідроксихіноліну та встановлено, що значний специфічний ефект досягається за рахунок поєднання в хімічній структурі сполук двох гетеросистем - 2-оксо-4-гідроксихінолінової та бензімідазольної. За умов модельних патологій гіпертиреозу (тиротропінової, тироксинової, холодової) та досліджень на ЩЗ хворих на тиропатології доведена висока антитиреоїдна ефективність похідного 1Н-2-оксо-3-(бензімідазол-2-іл)-4-гідроксихіноліну з умовною назвою „тетракон”. Досліджені біохімічні механізми тиреостатичної дії тетракону, які пов’язані з блокуванням утворення тиреоїдних гормонів та гальмуванням елімінації їх з тканини щитоподібної залози.
Встановлені екстратиреоїдальні ефекти коригуючого впливу тетракону на метаболізм білків, вуглеводів, ліпідів, процеси тканинного дихання і енергоутворення та спряжену із зазначеним протектору дію на функціональний стан печінки у гіпертиреоїдних тварин. На етапі вивчення механізмів антиоксидантної дії доведено, що тетракон гальмує інтенсивність реакцій ПОЛ та відновлює активність антиокисних ферментів. Відсутність у тетракону побічного струмогенного ефекту підтверджена відновленням морфоструктури щитоподібних залоз у тварин з гіпертиреозом. Для похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну як перспективних тиреостатиків визначені переваги перед відомим лікарським засобом мерказолілом.
У дисертаційній роботі вивчено метаболічні процеси, що розвиваються в організмі експериментальних тварин (білих щурів) за умов різних моделей гіпертиреоїдних станів та проведено дослідження нових похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну на наявність антитиреоїдної активності і обґрунтована перспективність використання фізіологічно активних сполук зазначеного класу в якості антитиреоїдних засобів.
1. Біохімічні механізми порушень метаболічних процесів в організмі експериментальних тварин за умов холодової, тиреотропінової та тироксинової моделей гіпертиреозу полягають в активації катаболізму білків, вуглеводів та ліпідів, пошкодженні головних біохімічних функцій клітин печінки, порушенні біоенергетичних реакцій в мітохондріях печінки та міокарду, активації процесів вільнорадикального окиснення біомолекул.
2. Стимуляція реакцій пероксидного окиснення ліпідів при експери-ментальному гіпертиреозі супроводжується зниженням функціональної активності ферментів системи АОЗ – супероксиддисмутази, каталази, фер-ментних компонентів відновлення глутатіону, що призводить до розвитку оксидативного стресу як одного з провідних біохімічних механізмів пошкодження тваринних клітин за умов гіпертиреозу.
3. На підставі даних первинного комп’ютерного прогнозу та фармакологічного скринінгу обґрунтована доцільність досліджень на наявність антитиреоїдних властивостей у сполук з групи 2-оксо-4-гідроксихіноліну.
4. Визначені закономірності зв’язку „структура – антитиреоїдна дія” серед синтезованих похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну та встановлена висока специфічна активність сполук, в основі хімічної будови яких поєднуються дві гетеросистеми – 2-оксо-4-гідроксихінолінова та бензімідазольна. Серед похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну обрана оригінальна сполука – 1Н-2-оксо-3-(бензімідазол-2-іл)-4-гідроксихінолін, що дістала умовну назву „тетракон”.
5. Доведена висока антитиреоїдна ефективність тетракону в умовах модельних патологій гіпертиреозу, яка перевищує таку у референс - препарату мерказолілу в середньому в 1,6 рази, відзначаючись високим рівнем нешкідливості. DL50 тетракону при пероральному введенні щурам і мишам визначена в 3,5 рази нижчою в порівнянні з мерказолілом.
6. Механізм антитиреоїдної активності тетракону – похідного 2-оксо-4-гідроксихіноліну обумовлюється його впливом як на інтра-, так і екстратиреоїдальний синтез гормонів щитоподібної залози і пов’язаний з блокуванням гормонопоезу та гальмуванням елімінації гормонів з тканини ЩЗ. Переважаючий вплив тетракону на рівень концентрації трийодтироніну, дозволяє вважати реалізацію специфічного ефекту ФАС не лише на рівні утворення первинних молекул тироксину, але й на етапі периферичного метаболізму – стадії монодейодування останнього.
7. За дії тетракону у щурів з експериментальним гіпертиреозом спостерігається позитивна динаміка змін біохімічних показників метаболічного профілю організму, а саме гальмування процесів катаболізму білків, глікогену, нормалізація рівня в СК глюкози, холестеролу, загальних ліпідів, фракційного складу фосфоліпідів, білірубіну, креатиніну, активностей індикаторних ферментів цитолізу АсАТ і АлАТ, лужної фосфатази, креатинкінази та спряжений із зазначеним протекторний ефект щодо функціонального стану печінки.
8. Коригуючий впливтетракону на біоенергетичні процеси, пошкоджені в умовах експериментального гіпертиреозу, позначається нормалізацією процесів клітинного дихання, зокрема ефективності енергозабезпечення в мітохондріях печінки за рахунок зменшення інтенсивності споживання кисню, збільшення дихального контролю, нормалізації окисного фосфорилювання та утворення АТФ в органах-мішенях.
9. Встановлено наявність у похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну, зокрема сполуки тетракону, потужних антирадикальних властивостей, що забезпечує гальмування стимульованих за гіпертиреозу реакцій ліпопереокиснення і відновлення активності антиокисних ферментів – супероксиддисмутази, ката-лази, глутатіонпероксидази, церулоплазміну, та здатність до збільшення активностей ферментів рециклювання внутрішньоклітинного пулу глутатіону – глутатіонредуктази, глюкозо-6-фосфатази, ізоцитратдегідрогенази.
10. Отримані результати свідчать про перспективність і доцільність засто-сування похідних з групи 2-оксо-4-гідроксихіноліну для фармакокорекції гіпертиреозів, у механізмі дії яких встановлені специфічні тиреоїдальні та екстратиреоїдальні ефекти. Впровадження тетракону – першого оригінального вітчизняного антитиреоїдного засобу в медичну практику дозволить оптимізувати лікування гіпертиреоїдних станів щитоподібної залози, що є актуальним для охорони здоров’я населення України.
Публікації автора:
Деклараційний патент України 65914 А, МПК 7 А61К31/47, А61 К9/20. Засіб для лікування захворювань, пов’язаних з гіперфункцією щитовидної залози / І.В. Украї-нець, Д.І. Дмитрієвський, В.М. Кравченко, Л.М. Вороніна, С.Г. Таран, О.Я. Барковська. - № 2003076045; Заявл. 01.07.2003; Опубл. 15.04.2004. Бюл. 4. (Особистий внесок здобувача: проведення експериментальних досліджень, оформлення патенту).
Биологические свойства 3-алкил-2-оксо-4-гидроксихинолинов / С.Г. Таран, О.А. Евтифеева, И.В. Украинец, Л.Н. Воронина, В.Н. Кравченко, Н.И.Филимонова; Укр. фармац. академия. - Харьков, 1995. – 9 с. – Рус. - Деп. в ГНТБ Украины 12.07.95. №1806. – Ук-95. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні біологічних досліджень та підготовці статті).
Оптимальний синтез та антитиреоїдна активність 1-Н-3-(бензімідозоліл-2-)-4-гідроксихіноліну-2 / П.О. Безуглий, С.Г. Таран, В.М. Кравченко та ін. // Вісник фармації. - 1996. - №1-2. - С.109-113. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні експериментальних досліджень та підготовці статті).
4-оксихинолины-2. 35. Синтез и изучение антитиреоидных свойств Н-2-оксо-3-(кумарин-3-ил)-4-гидроксихинолинов / И.В. Украинец, С.Г. Таран, О.В. Горохова, В.Н. Кравченко и др. // Химия гетероцикл. соед. - 1997. - №8. - С.1100-1104. (Особистий внесок здобувача: проведення біологічних досліджень, участь у аналізі та узагальненні отриманих даних, написанні статті).
Кравченко В. Н. Гистологическое исследование щитовидной железы у крыс с экспериментальным тиреотоксикозом и после введения изучаемого соединения // Лекарства – человеку: Сб. научн. тр. - Москва, 1998. - Т. 7. - С.118.
Влияние тетракона на активность глутатион-S-трансферазы в печени и плазме крови крыс / Л.Н. Воронина, В.Н. Кравченко, Н.А. Шоно и др. // Лекарства – человеку: Сб. научн. тр. - Харьков, 1999. - Т.11, №3. - С.44-46.
(Особистий внесок здобувача: проведення експериментальних досліджень, аналіз
та узагальнення отриманих даних, написання статті).
Воронина Л.Н., Кравченко В.Н., Кравченко А.Б. Изучение влияния тетракона на некоторые иммунологические показатели у мышей // Лекарства – человеку: Сб. научн. тр. - Харьков, 2000. - Т.13, №. - С.111-113.
(Особистий внесок здобувача: участь у проведенні експериментальних досліджень,
аналізі та узагальненні отриманих даних, написанні статті).
Кравченко В.М., Вороніна Л.М., Кравченко Г.Б. Вивчення деяких біохімічних показників в сироватці крові щурів з експериментальним тиреотоксикозом // Вісник фармації. - 2001. - №3(27). - С.162. (Особистий внесок здобувача: постановка експерименту, аналіз та узагальнення результатів, написання статті).
Кравченко В.М., Вороніна Л.М., Кравченко Г.Б. Вивчення впливу тетракону на імунну систему здорових тварин // Вісник фармації. - 2001. - №4(28). - С.100-101. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні експериментальних досліджень, аналізі та узагальненні отриманих даних, написанні статті).
Влияние тетракона и мерказолила на содержание глюкозы в крови и гликогена в печени крыс при длительном введении / В.Н. Кравченко, Л.Н. Воронина, А.Б. Крав-ченко и др. // Лекарства – человеку: Мат. научн.-практ. конф. - Харьков, 2001. - Т. 14, №1. - С.148-151. (Особистий внесок здобувача: постановка задач дослідження, аналіз і узагальнення отриманих результатів, написання статті).
Воронина Л.Н., Кравченко В.Н. Изучение фосфолипидного спектра сыворотки крови крыс с экспериментальным тиреотоксикозом // Фізіологічно активні речовини. - 2002. - №1(33). - С.78-80. (Особистий внесок здобувача: проведення експериментальних досліджень, участь у аналізі і узагальненні отриманих результатів, написанні статті).
Вороніна Л.М., Кравченко В.М., Шоно Н.А. Вплив нової сполуки з тиреостатичною дією на стан перекисного окислення ліпідів в печінці щурів // Український біохімічний журнал. - 2002. - Т.74, №4а ( додаток 1). - С.117. (Особистий внесок здобувача: проведення експериментальних досліджень, участь у аналізі і узагальненні отриманих результатів, написанні статті).
Кравченко В.Н., Воронина Л.Н., Гордиенко А.Д. Влияние препаратов с тирео-статическим эффектом на функциональную активность митохондрий печени крыс в условиях патологи // Фізіологічно активні речовини. - 2002. - №2(34). - С.73-75 (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні експериментальних досліджень, аналізі і узагальненні отриманих результатів, написанні статті)
Кравченко В.Н. Динамика изменения показателей липидного обмена у тиреотоксикозных крыс при лечении тиреостатиками // Лекарства – человеку: Сб. научн. тр. - Харьков, 2003. - Т.18, №1. - С.97-101.
Кравченко В.М., Вороніна Л.М., Барковська О.Я. Вивчення специфічної активності лікарської форми потенційного тиреостатичного засобу на щурах // Ак-туальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: Зб. наук. статей між нар. наук. конференції. - Запоріжжя, 2004. - Вип. ХІІ, Т. ІІ. - С.200-203. (Особистий внесок здобувача: проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення отриманих даних, написання статті).
Кравченко В.Н. Активность антиокислительных ферментов у крыс при введении тиреостатиков // Пробл. ендокринної патології. - 2004. - №1. - С.68-71.
Кравченко В.М., Божко Т.С. Дослідження специфічної активності нової сполуки на тиротоксичній щитовидній залозі людини in vitro // Клінічна фармація. - 2004. - №1. - С.62-64. (Особистий внесок здобувача: участь у постановці задач досліджень, аналізі та узагальненні отриманих даних, написанні статті).
Кравченко В.М. Вплив тиреостатиків на функціональний стан печінки щурів з експериментальним гіпертиреозом // Пробл. ендокринної патології. - 2004. - №2. - С.96-98.
Вороніна Л.М., Кравченко В.М. Дослідження впливу сполуки з антитиреоїдною дією на енергетичне забезпечення міокарда при імобілізаційному стресі // Медична хімія. - 2004. - Т.6, №2. - С.68-70. (Особистий внесок здобувача: проведення експериментальних досліджень, участь в аналізі та узагальненні отриманих даних, написанні статті).
Кравченко В.М. Вплив нової сполуки з тиреостатичною дією на роботу серця у щурів // Клінічна фармація. - 2004. - Т.8, №2. - С.54-56.
Вивчення специфічної активності нової сполуки на еутиреоїдній щитовидній залозі людини / В.М. Кравченко, Т.С. Божко, Л.М. Вороніна, І.В. Комарова // Одесь-кий мед. журнал. - 2004. - №3. - С.16-19. (Особистий внесок здобувача: участь у постановці задач досліджень, аналізі та узагальненні отриманих даних, написанні статті).
Пошук закономірностей зв’язку “хімічна структура-антитиреоїдна активність” в ряду похідних 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохіноліну / І.В. Українець, В.М. Крав-ченко, О.В. Горохова, Л.В. Сидоренко, Т.В. Алексєєва // Вісник фармації. - 2004. - № 4(40). - С.5-9. (Особистий внесок здобувача: участь в аналізі та узагальненні отриманих даних, написанні статті).
Кравченко В.М. Вплив нової синтетичної антитиреоїдної сполуки на динаміку холестерину в крові експериментальних тварин // Медична хімія. - 2004. - Т.6, №3. - С.72-77.
Кравченко В.М. Вплив тетракону і мерказолілу на вміст глюкози в крові і глікогена в печінці щурів при тривалому введенні // Наукові записки ТДПУ. Серія Біологія. – 2004. - №3-4 (випуск 24). – С.90-93.
Кравченко В.М. Дослідження впливу засобів з тиреостатичною дією на біохімічні показники в щурів з експериментальним гіпертиреозом // Буковинський медичний вісник. – 2005. – Т.9,№2. – С.134-136.
Кравченко В.М. Стан показників вуглеводного обміну у щурів з експериментальним гіпертиреозом і лікованих тиреостатиками // Одеський мед. журнал. - 2005. - №1(87). - С.8-9.
Вороніна Л.М., Кравченко В.М., Кравченко Г.Б. Дослідження впливу тиреостатиків на деякі метаболічні процеси у щурів з модельною патологією гіпертиреозу // Клінічна фармація. – 2005. - №1 (9). – С.58-60. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні експериментальних досліджень, аналізі та узагальненню отриманих даних, написанні статті).
Губський Ю.І., Кравченко В.М., Вороніна Л.М. Дослідження активності антиоксидантного глутатіонзалежного поліферментного комплексу в щурів з гіпертиреозом та за умов впливу сполук з антитиреоїдним ефектом // Медична хімія. – 2006. – Т.8, №4. – С.98-100. (Особистий внесок здобувача: проведення експериментальних досліджень, участь в обговоренні результатів та написанні статті).
Євтіфєєва О.А., Таран С.Г., Кравченко В.М. Новий метод синтезу і біологічні властивості 3-алкіл-2-оксо-4-гідроксіхінолінів // Сучасні проблеми фармації: Тез. доп. респ. наук.-практ. конференції.-Харьков,1994.-С.2-3.
Поиск новых антитериоидных средств в ряду производных 2-оксо-4-гидроксихинолина / С.Г. Таран, Н.А. Марусенко, И.В. Украинец, В.Н. Кравченко // Патогенез, клиника и фармакотерапия эндокринопатий: Тез. докл. научн.-практ. конф. - Харьков, 1994. - С.30-31.
Пошук та специфічна активність антитиреоїдних препаратів / Л.М. Вороніна, І.В. Українець, С.Г. Таран, В.М. Кравченко // Досягнення сучасної фармації в медичну практику: Мат. наук. практ.-конф., присв.75- річчю УкрФА. - Харків, 1996. - С.267-268.
Тіоаналоги 1-Н-2-оксо-3-(бензімідазоліл-2)-4-гідроксіхіноліну та їх антити-реоїдна активність / С.Г. Таран, Н.А. Марусенко, І.В. Українець, В.М. Кравченко // Досягнення сучасної фармації в медичну практику: Мат. наук.-практ. конф., присв. 75- річчю УкрФА. - Харків, 1996. - С.80-81.
Влияние тетракона на интенсивность перекисного окисления липидов и глутатионпероксидазную активность в печени и плазме крови крыс / Л.Н. Воро-нина, В.Н. Кравченко, С.Г. Таран и др. // Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку в новому тисячолітті: Мат. V Національного з’їзду фармацевтів України. - Харків, 1999. - С.558-559.
Активність каталази в печінці щурів з експериментальним тиреотоксикозом під впливом тетракону / Л.М. Вороніна, В.М. Кравченко, Н.А. Шоно, Г.Б. Кравченко // Вчені України – вітчизняній фармації: Мат. наук.-практ. конф. – Харків: НФАУ, 2000. - С.224-225.
Пошук біологічно-активних речовин антитиреоїдної дії в ряду 1Н-2-оксо-3-(кумарин-3'-іл)-4-гідроксіхінолінів / І.В. Українець, С.Г. Таран, В.М. Кравченко та ін. // Хімія азотовмісних гетероциклів: Мат. міжнародн. конф. - Харків, 2000. - С.241.
Состояние перекисного окисления липидов в печени крыс при введении тетракона и мерказолила / Л.Н. Воронина, В.Н. Кравченко, Ю.В. Никитченко, Н.А. Шоно // Научное наследие акад. И.Н.Буланкина и его развитие в современной биохимии: Тр. научн. конф., посвящ. 100-летию со дня рождения акад. И.Н. Бу-ланкина. - Харьков, 2001. - С.31-33.
Кравченко В.М., Вороніна Л.М., Кравченко Г.Б. Функціональний стан печінки у білих щурів при тривалому введенні тетракону // “Фармакологія-2001 - крок у майбутнє” ІІ Національний з’їзд фармакологів України: Тези доповідей. - Дніпропетровськ, 2001. - С.134.
Кравченко В.М., Вороніна Л.М. Вивчення впливу тетракону на активність ферментів аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази в сироватці крові щурів з експериментальним тиреотоксикозом // Фармація ХХІ століття: Мат. Всеукр. наук.-практ. конф. - Харків, 2002. - С.162.
Воронина Л.Н., Кравченко В.Н. Исследование глутатионпероксидазной активности у животных при введении тиреостатиков / Клінічна фармація в Україні: Мат. наук.-практ. конф. // Клінічна фармація. - 2002. - Т.6, №3. - С.48.
Вороніна Л.М., Кравченко В.М. Вивчення тиреостатичної активності нової сполуки тетракону у щурів з гіпертиреозом // Здобутки клінічної та експериментальної медицини: Зб. наук. праць ХІV підсумкової (міжрегіональної) наук.-практ. конф. - Тернопіль, 2002. - Вип.7. - С.122.
Кравченко В.М. Порівняльний аналіз специфічної активності потенційного тиреостатичного засобу при експериментальних моделях захворювань щитовидної залози // Лекарства - человеку: Мат. научн. трудов Укр. научн.-практ. конф. с международным участием. - Харьков, 2003. - С.54-55.
Кравченко В.Н., Воронина Л.Н. Влияние нового соединения с антитиреоидным эффектом на активность каталазы печени тиреотоксикозных крыс // Сучасні напрямки розвитку ендокринології (другі Данилевські читання): Мат. наук.-практ. конф. - Харків, 2003. - С.108.
Кравченко В.Н. Изучение перикисного окисления липидов у крыс с экспериментальным гипертиреозом и лечённых тиреостатиками // Сучасні нап-рямки розвитку ендокринології (треті Данилевські читання): Мат. наук.-практ. конф. з міжнародною участю. - Харків, 2004. - С.96.
Кравченко В.Н., Воронина Л.Н. Изучение специфической активности соединения с тиреостатическим эффектом на крысах // ХІ Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - Москва, 2004. - С. 801.
Кравченко В.М. Активність ферментів аланінамінотрансферази і аспарагінамінотрансферази у щурів з експериментальним гіпертиреозом // Перспек-тиви створення препаратів різної спрямованості дії: Мат. всеукр. наук.-практ. семінару (26 листопада 2004 р., м. Харків). - Харків, 2004. - С.392-396.
Кравченко В.М., Савченко Л.Г., Абашева С.М. Вивчення показників про- та антиоксидантної системи у сироватці крові щурів з гіпертиреозом // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: Мат. VІ Національного з’їзду фармацевтів України (28-30 вересня 2005 р., м. Харків). – Харків: Вид-во НФаУ, 2005. – С. 539-540.
Кравченко В.М., Глушко Т.О. Морфофункціональні зміни щитоподібної залози у щурів з експериментальним гіпертиреозом та після введення сполук з тиростатичним ефектом // Морфофункціональний стан тканин і органів у нормі та при моделюванні патологічних процесів: Мат. наук.-практ. конф. з міжнародною участю (30-31 травня 2006 р., м. Тернопіль). – Тернопіль, 2006. – С.60-62.
Кравченко В. М. Вплив потенційного тиреостатичного засобу на перебіг процесів перекисного окислення ліпідів і антиоксидантного захисту щурів // Мат. ІХ Українського біохімічного з’їзду (24-27 жовтня 2006 р., м. Харків). – Харків, 2006. – С.72.
Кравченко В.М. Перспективи створення антитиреоїдних препаратів на основі похідних 2-оксо-4-гідроксихінолінів // Експериментальна та клінічна ендо-кринологія: від теорії до практики (шості Данилевські читання): Мат. наук.-практ. конф. з міжнародною участю (22-23 лютого 2007 р., м. Харків). - Харків, 2007. – С.69-70.
