Анотація до роботи:

Притуло О.О. Акантолітична пузирчатка: імуногемокоагуляційний, протеолітичний дисбаланс та ендотоксикаційний синдром у патогенезі проградієнтного перебігу. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, Київ, 2003р.

В дисертаційній роботі приведено результати комплексного клінічного, імунологичного, біохімічного аналізу 125 хворих на акантолітичну пузирчатку (АП). На основі вивчення перерозподілу рецепторів лектинів та взаємодії антитіл до антигенів епідермісу запропоновано високоінформативні методи ранньої диференційної діагностики АП. Описано формування акантолітичних клітин Тцанка шляхом апоптозу кератиноцитів. Установлено, що тяжкий про градієнтний перебіг АП корелює з високим рівнем ауто антитіл до одно - та дво – ниткової ДНК (анти-ss-ДНК IgG и анти-ds-ДНК IgG), низьким рівнем антитіл класу IgM до ліпополісахариду кишкової палички (анти-ЛПС-IgM) та високим рівнем IgA, а також вираженим дисбалансом системи протеолізу, гемоста -зу, що супроводжувалось синдромом ендогенної інтоксикації.

Виявлені порушення формують хибне патогенетичне коло у даної категорії хворих, створюють умови для важкого безперервно рецидивуючого перебігу захворювання та зниження ефективності традиційних схем лікування. При вивченні фенотипу Т-хелперів встановлено можливість індивідуального підбору доз ГКС.

З урахуванням виявлених патогенетичних механізмів про градієнтного перебігу дерматозу, запропоновано комплексні індивідуалізовані методи терапії з використанням пара (амінометил) бензойної кислоти (ПАМБА), свіжозамороженої плазми, селективної гемоімуносорбції на ДНК-сорбентах, курантілу (дипірідамолу), яки дозволяють отримати високу клінічну ефективність та ранню реабілітацію хворих.

У дисертаційній роботі вирішено наукову проблему патогенетичної ролі ДНК – антитіл, специфічного антиендотоксинового та імуногемокоагуляційного дисбалансу в формуванні проградієнтного перебігу акантолітичної пузирчатки, її ускладнень та гормонорезистентності: запропоновано лектиногістохімічний метод диференційної діагностики бульозних дерматозів, суттєво розширена генеральна стратегія комплексного лікування хворих на пузирчатку за рахунок гемоімуносорбції на ДНК-сорбентах, терапії з використанням свіжозамороженої плазми, корекції надмірного протеолізу.

1. Доведено, що антинуклеарні аутоантитіла виявляються у 22% хворих на АП, зі зниженням рівня антиендотоксинових антитіл класу ІgM що асоційовано з важким перебігом дерматозу та вираженим імуногемокоагуляційним дисбалансом.

2.Для диференційної діагностики бульозних дерматозів запропоновано метод імуноблотингу, який дозволяє виявити специфічні антитіла до антигенів епідермісу хворих на АП.

3. За допомогою лектиногістохімічного аналізу виявлено специфічний перерозподіл рецепторів лектинів при пузирчатці та дерматозі Дюрінга, що може служити додатковим високоспецифічним діагностичним критерієм в підтвердженні діагнозу.

4. Установлено, що клітинно-посередніми механізмами патологічного процесу при пузирчатці in loko morbi являються цитотоксичні CD8+ лімфоцити, нейтрофіли з високою активністю киснево-залежних механізмів бактерицидності та їх високою протеолітичною та фібринолітичною активністю. Виявлено апоптоз акантолітичних клітин Тцанка (по експресії Fas – рецепторів та внутрішньоядерній конформації ядра) на фоні високої протеолітичної активності вмісту бульозної рідини.

5. Установлено, що у хворих на АП преднізолон викликає дозозалежне зниження кількості активованих Т-хелперів та одночасно підвищує кількість апоптотичних Т- лімфоцитів. Моніторинг за імунофенотипом Т-хелперів у хворих на АП до лікування та під час терапії кортикостероїдами дає можливість оптимізувати індивідуальні дози препаратів для кожного хворого і, таким чином зменшити ризик розвитку побічних ускладнень, залишаючи при цьому високу ефективність лікування.

6. У хворих на АП виявлено виражену дисфункцію системного опсоно-фагоцитарного механізму, що проявляється в зниженні експресії Fc – рецепторів до імуноглобуліну М, G та С₃b компонента комплементу на моноцитах та нейтрофілах крові, на фоні підвищення активності НСТ – тесту і зниження рівню фібронектину.

7. Установлено, що у хворих на АП в процесі проградієнтного перебігу захворювання спостерігається гіперкоагулемія на фоні зниження фібринолітичної активності крові та рівня антитромбіну III, що створює патогенетичні передумови для формування хронічного внутрішньосудинного згортання крові, ступінь виразності якого, прямо пропорційна важкості захворювання.

8.Виявлено, що у хворих на АП має місце синдром ендогенної інтоксикації, оцінений за рівнем МСМ, ступінь виразності якого прямо пропорційна важкості патології.

Виявлені відхилення синдрому ендогенної інтоксикації вказують на важливість проведення інтенсивної дезінтоксикаційної терапії, особливо у хворих з важким перебігом захворювання.

9.Установлено, що використання пара(амінометил) бензойної кислоти ПАМБА в комплексному лікуванні хворих на АП дозволяє підвищити ефективність базисної терапії, що проявляється індукуванням регресу клінічних ознак дерматозу та нормалізацією показників системи ендопротеїназ- інгібітор.

10.Установлено, що застосування ДНК гемоімуносорбції в комплексному лікуванні хворих на АП призводить до позитивної модифікації перебігу захворювання у порівнянні з традиційними методами і супроводжується в постсорбційному періоді нормалізацією порушень системи коагуляція/ фібриноліз, елімінацією ендогенних токсинів та аутоантитіл до ДНК.

11.Виявлено, що використання свіжозамороженої плазми в лікуванні хворих з важким перебігом АП, сприяє індукції ремісії захворювання за рахунок позитивного впливу свіжозамороженої плазми на протизгортальні механізми, підвищенню рівня плазмового фібронектину, антитромбіну III, відновленню балансу ендопротеїназ- інгібітор.

12.Виявлено, що у хворих з важким перебігом АП використання індивідуалізованої комплексної терапії з застосуванням ПАМБА, свіжозамороженої плазми, ДНК- гемоімуносорбції та курантілу дозволяє підвищити ефективність лікування, так як морбідостатичні та підтримуючі дози ГКС зменшуються у порівнянні з традиційними методами терапії. При цьому зменшуються терміни перебування хворих в стаціонарі (в середньому на 14 днів), збільшується тривалість ремісії, зменшується кількість рецидивів (на 26%). Дані методи дозволили запобігти розвитку побічних ефектів та ускладнень від ГКС та покращити параметри імунітету, неспецифічної резистентності та гемостазу.

Публікації автора:

1.Притуло О.А. Особенности течения ДВС синдрома у больных истинной пузырчаткой // Проблемы достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Тр.Крым.гос.мед.уни-та им.С.И.Георгиевского. – 2001.- Т.137. – С.106-107.

2.Притуло О.А. Особенности системных гемостатических реакций у больных вульгарной пузырчаткой в процессе лечения глюкокортикостероидами // Дерматология и венерология. – 2001. - №-4(14). – С. 38-39.

3.Притуло О.А. Использование метода иммуноблоттинга для дифференциальной диагностики пузырных дерматозов //Таврический медико-биологический вестник.– 2000. - Т. 3., № 1-2. – С. 99-104.

4.Притуло О.А. Применение контрикала у больных с пузырчаткой // Дерматология и венерология. - 1997. - Т.1(3). – С. 67-68.

5.Притуло О.А., Родин Ю.А. К происхождению и функции акантолитических клеток при вульгарной пузырчатке // Журнал Дерматология и венерология. - №2. – 1999. - С.21-25.

6.Притуло О.А. Рецепторы лектинов в коже человека // Украинский журнал, дерматологии, венерологии, косметологии. - 2001.- №1. .- С. 52-54.

7.Притуло О.А. Влияние эндотоксина грамотрицательной кишечной палочки на функциональные свойства микро- и макрофагоцитов в норме и при акантолитической пузырчатке // Украинский журнал, дерматологии, венерологиии, косметологии. - 2002.- №4(7). – С.10-12.

8.Притуло О.А. Идентификация гликополимеров эпидермиса кожи человека в норме, при истинной пузырчатке и дерматозе Дюринга с помощью лектинов //Украинский журнал, дерматологии, венерологии, косметологии.- 2001 - №2-3. – С. 32-35.

9.Притуло О.А. Динамика изменений гемостаза у больных акантолитической пузырчаткой при применении глюкокортикостероидов и дипиридамола //Украинский журнал, дерматологии, венерологиии, косметологии. - 2002.- №2(5). – С. 9-10.

10.Притуло О.А. Изменение содержания фибронектина в биологических средах у больных акантолитической пузырчаткой в зависимости от выраженности синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.//Украинский журнал, дерматологии, венерологиии, косметологии. - 2002.- №3(6). – С. 25-27.

11. Проценко В.А., Семенец П.Ф., Притуло О.А. Использование пара-(аминометил) бензойной кислоты в патогенетической терапии заболеваний, протекающих с увеличением протеолитической активности // Таврический медико-биологический вестник. - 1998.-№1-2. - С. 85-86.

12.Притуло О.А. Взаимодействие лимфоцитов и антигенов кожи в норме и у больных вульгарной пузырчаткой //Иммунология и аллергология - 2003. Т-1. – С. 10-12.

13.Притуло О.А. Акантолитическая пузырчатка: фено- и генотипические основы предрасположенности //Министерство охраны здоровья Украины, Киевская медицинская академия им. П.Л. Щупика, Материалы научно-практической конференции «Захворювання та вікові особливості шкіри, їх генетична детермінованість”. - Киев, 18-19 марта, 2003. – С. 73-83.

14.Притуло О.А., Килесса В.В., Жаркова Е.Ю. Влияние тимогена на кислородзависимые механизмы бактерицидности макро- и микрофагоцитов и гемостаз // Дерматовенерология, косметология, сексопатология. – 2002. -№3-4 (5). – С.76-79.

15.Притуло О.А. Особенности фибринолитических реакций у больных акантолитической пузырчаткой // Дерматология и венерология. – 2003. - №2. – С.19-22

16.Притуло О.А. Клеточные эффекторные механизмы акантолиза у больных вульгарной пузырчаткой // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. Тр. Крым. госуд. мед. уни-та им. С.И. Георгиевского.-Симферополь. – 2002. – Т.138, Ч.1 – С.160-164.

17.Притуло О.А. Адъювантная терапия больных акантолитической пузырчаткой с применением селективной гемоиммуносорбции на ДНК-сорбентах // Журнал дерматологии и косметологии им.Н.А.Торсуева. – 2003. - №1-2(6). – С.28-34.

18.Гордиенко А.И., Притуло О.А., Белоглазов В.А., Бакова А.А., Химич Н.В. Взаимосвязь между уровнями антител к липополисахариду и аутоантител к ДНК у больных вульгарной пузырчаткой// Іммунология та аллергология. – 2002.- №4. – С. 67-72.

19.Родин Ю.А., Притуло О.А., Родин А.Ю. О роли клеточных иммунологических реакций в пораженном эпидермисе при вульгарной пузырчатке // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. Тр. Крым. ордена Трудового Красного Знамени медицинского института. – 1995. - Т.131. – С.179 – 183.

20.Притуло О.А. Синдром эндогенной интоксикации у больных акантолитической пузырчаткой // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. – 2002. – Т.138 Ч.2.– С.27-31.

21.Притуло О.А Протеолиз и акантолиз // Сборник работ научно-практической конференции “Актуальные вопросы дерматовенерологии и косметологии” Одесского Государственного медицинского университета. - Одесса.– 2003. – С.91-92.

22.Притуло О.А Клетка Тцанка как клетка апоптоза // Сборник работ научно-практической конференции “Актуальные вопросы дерматовенерологии и косметологии” Одесского Государственного медицинского университета. – 2003 – С.89-91.

23.Ломакин О.Л., Притуло О.А. Опыт применения НИЛИ в комплексном лечении больных истинной пузырчаткой // Применение низкоинтенсивных лазеров в клинической практике: Материалы 1-й Крымской Республиканской конференции по проблемам низкоинтенсивной лазерной физиотерапии. – Симферополь. – 2001. – С.77-79.

24.Николашин Г.В., Притуло О.А., Пасулька Н.Н., Ломакин О.Л. Использование лазера в наружной терапии истинной пузырчатки // Тези доповідей VII Українського з’їзду дерматовенерологів. – Київ. –1999. – С.49.

25.Притуло О.А., Коченюк Л.Е., Зайцев В.В., Жаркова Е.В. ПАМБА в комплексном лечении истинной пузырчатки // Тези доповідей VII Українського з’їзду дерматовенерологів. – Київ. –1999. – С.49.

26.Притуло О.А., Хлопушина П.В., Чемоданова Е.А. Лектиногистохимические маркеры в диагностике акантолитической пузырчатки// Актуальні питання морфології. Наукові праці III Національного конгресу анатомів, гістологів, ембріологів і топографоанатомів України. – Київ. – 2002. – С 244-245.

27.Притуло О.А., Бацюра А.В., Павленко О.А., Трифонова Е.И. Применение антиоксидантов в терапии пузырчатки // Актуальные вопросы дерматовенерологии: Научно-практический сборник статей. – Днепропетровск-Хмельницкий. – 1997. Выпуск 10. – С.145.

28.Pritulo O.A. Study of expression of FAS-receptor on the lymphocytes of peripheral blood in patients with pemphigus // 29^th Nordic Congress of Dermatology and Venerology. – Goteborg. – 2001. – P.37.

29.Pritulo O.A., Gordienko A.I., Beloglazov V.A., Rosovenko A.V., Du Buske L.M. Antiendotoxin immunity in pemphigus vulgaris patients // Annual meeting American College of Allergy, Asthma and Immunology. – San-Antonio. – 2002. – P.63.

30.Притуло О.А., Чемоданова Е.И., Жаркова Е.Ю., Смолиенко В.И. Роль изучения апоптоза в дерматологии //Сучасні питання дерматокосметології та естетичної медицини: Тези доповідей II Національного конгресу дерматологів – Донецьк- 2001- С.74

31.Притуло О.А. Изучение экспрессии FAS – рецептора на лимфоцитах периферической крови больных пузырчаткой // Сучасні питання дерматокосметології та естетичної медицини: Тези доповідей II Національного конгресу дерматологів. – Донецьк.- 2001.- С.76.

32.Притуло О.А. Первый опыт применения CellCept при лечении акантолитической пузырчатки // Сборник тезисов научно-практической конференции, посвященной 105-летию со дня рождения С.И.Георгиевского. – Симферополь. – 2003. – С.28-29.

33.Притуло О.А. Изменение антигенного фенотипа Т-хелперов периферической крови у больных с вульгарной пузырчаткой после гормональной терапии //Дерматологія та венерологія.– 2003. - №1(19).– С.21-25.

34.Притуло О.А. Использование пара(аминометил) бензойной кислоты (ПАМБА) в комплексном лечении больных АП. // Таврический медико-биол. вестник. – 2003.- №1. – С.114-117.

35.Патент 52189А Україна. МКИ А61 К/38/00;А61К31/24.Спосіб лікування акантолітичної пухирчатки: Патент 52189А Україна. МКИ А61 К/38/00;А61К31/24.Притуло О.О. (Україна); Крым.держав.мед.ун-т ім.С.І.Георгієвського.-Заяв.12.03.2002; опубл.16.12.2002.Бюл.№12.-2с.

36. Патент 48700А Україна. МКИ А61 К/38/00;А61К31/01.Спосіб лікування амікробної екземи: Патент 48700А Україна. МКИ А61 К/31/00;А61К31/01./Прохоров Д.В., Притуло О.О. (Україна); Крым.держав.мед.ун-т ім.С.І.Георгієвського.-Заяв.13.11.2001; опубл. 15.08.2002.Бюл.№8.-2с.