Анотація до роботи:

Поліщук П.Г. Афінітет серотонінових 5-НТ_1А рецепторів до їх лігандів. QSAR аналіз за допомогою ієрархічної системи моделей на основі симплексного представлення молекулярної структури. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 - біоорганична хімія. - Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України, Одеса, 2008.

Дисертаційна робота присвячена QSAR аналізу похідних арилпіперазину, які є лігандами серотоніновых 5-НТ_1А рецепторів, з використанням ієрархічної системи моделей на основі симплексного представлення молекулярної структури. Дослідження проводилося на двох вибірках сполук: базової (42 ліганди) і розширеної (346 лігандів).

У рамках ієрархічної системи QSAR моделей з використанням методів множинної лінійної регресії та часткових найменших квадратів у випадку базової вибірки були побудовані цілком адекватні моделі, складність яких поступово збільшувалась (1D–4D: коефіцієнт детермінації R² = 0.71-0.96, коефіцієнт детермінації, обчислений в умовах ковзного контролю Q² = 0.66-0.88). Показано наступність моделей при переході 1D 2D 4D 3D. Аналіз «продуктивних» конформерів, відібраних за результатами 4D QSAR аналізу, показав їх значний збіг з відомими моделями фармакофорів. Використання симплексного представлення молекулярної структури дозволило виділити фрагменти, що стійко впливають на афінітет сполук до 5-НТ_1А рецепторів. Так, до фрагментів, що сприяють прояву високого афінітету, варто віднести о-хлорфеніл і поліметиленові ланцюжки довжини 4-5. До фрагментів, що перешкоджають високому афінітету, можна віднести о-, м-, п- толіли, залишки 1,4-бенздіазепін-2-ону та індазолу. За результатами побудованих моделей був проведений молекулярний дизайн нових сполук з високими прогнозованими значеннями афінітету до 5- НТ_1А рецепторів.

У результаті аналізу розширеної вибірки лігандів 5-НТ_1А рецепторів за допомогою методів часткових найменших квадратів і класифікаційних дерев були побудовані адекватні QSAR моделі. Надійність цих моделей підтверджена досить високою прогнозуючою здатністю на прикладі зовнішньої тестової вибірки (65%-74%). Установлено, що сприятливими для високого афінітету є арильні фрагменти, що містять електронодонорні замісники в орто-положенні фенільного кільця; поліметиленовий ланцюжок із числом СН₂ груп не менше 4; насичені поліциклічні термінальні фрагменти або невеликі ароматичні залишки. Сформульовано критерії для проведення молекулярного дизайну, сконструйовано ряд нових сполук з високим прогнозованим значенням афінітету до 5-НТ_1А рецепторів і проведений їх віртуальний скринінг.

Для сконструйованих сполук була проведена оцінка спектрів біологічних ефектів. Це дозволило виділити потенційно найбільш перспективні для подальшого вивчення ліганди 5-НТ_1А рецепторів.

Для більш адекватної кількісної інтерпретації моделей КД був запропонований новий підхід, що базується на методі тренда-вектора. Даний підхід був реалізований у комп'ютерну програму.

1. У результаті QSAR аналізу похідних арилпіперазину - лігандів серотонінових 5-НТ_1А рецепторів, було показано, що наявність в арильному фрагменті замісників, які мають +М-ефект, сприяє підвищенню афінітету сполук до 5-НТ_1АР. При цьому найбільш сприятливими положеннями замісників варто вважати орто- і мета-положення. Замісники в пара-положенні незалежно від їх електронного впливу знижують афінітет, що може свідчити про наявність стеричних перешкод у цій області простору при зв'язуванні ліганду з 5-НТ_1А рецептором.

2. Показано, що наявність у термінальній частині молекули гідрофобних фрагментів (адамантил і ін.) сприяє прояву сполуками високого афінітету до 5-НТ_1АР. Також до сприятливих фрагментів варто віднести невеликі ароматичні та гетероароматичні радикали (фталімідил і ін.). Об'ємні ароматичні фрагменти, навпаки, викликають зниження афінітету до 5-НТ_1АР. Оптимальним розміром термінального фрагмента варто вважати фрагмент, об'єм якого не перевищує 500 ³.

Встановлено, що для ефективної взаємодії з 5-НТ_1АР поліметиленовим ланцюжком мінімальної довжини є ланцюжок, що містить 4 метиленові групи.

3. Визначено сполуки, які найбільш перспективні для подальших досліджень і вивчення: 4-{4-[4-(2-циклопропіламінофеніл)піперазин-1-іл]бутил}-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан-3,5-діон і 2-{4-[4-(2-метиламінофеніл)піперазин-1-іл]бутил}ізоіндол-1,3-діон, для яких прогнозуються високі значення афінітету до 5-НТ_1АР, і які згідно PASS з високою імовірністю можуть проявляти анксіолітичний, антидепресантний і антипсихотичний ефекти.

4. У результаті 3D-4D QSAR аналізу була уточнена відома модель фармакофору для зв'язування із серотоніновими 5-НТ_1А рецепторами похідних N-алкіл-N'-арилпіперазину. Показано, що оптимальні відстані між карбонільною групою і основним атомом азоту піперазину становлять 4.54, між карбонільною групою та центром фенільного кільця - 7.25, а між основним атомом азоту та центром фенільного кільця - 5.29.

5. Для похідних 1,4-бенздіазепінів установлено, що наявність гетероароматичних фрагментів у їх структурі найбільшою мірою сприяє швидкому виведенню бенздіазепінових препаратів з організму (зменшується тривалість напіввиведення). Наявність замісників, які містять основний атом азоту у першому та другому положеннях бенздіазепінового циклу, навпаки, приводить до збільшення періоду напіввиведення препаратів.

Публікації автора:

1. Kuz'min V. The Hierarchic Informational Technology for QSAR Investigations. Molecular Design of Antiviral Compounds / V.E. Kuz'min, A.G. Artemenko, E.N. Muratov, L.N. Ognichenko, A.I. Hromov, A.V. Liahovskij, P.G. Polischuk // National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health: Frontiers in Research / V.S. Georgiev, K.A. Western, J.J. McGowan. – Totowa, 2008. – Chapter 17. – P. 163–177. (Тестування ієрархічної системи QSAR моделей).

2. Hierarchic System of QSAR Models (1D-4D) on the Base of Simplex Representation of Molecular Structure / V. E. Kuz’min, A. G. Artemenko, P. G. Polischuk, E. N. Muratov, A. I. Khromov, A. V. Liahovskiy, S. A. Andronati, S. Yu. Makan // J. Mol. Mod. – 2005 - Vol. 11. - P. 457-467. (Проведення конформаційного аналізу, побудова QSAR моделей, участь в обговорені результатів).

3. QSAR анализ лигандов 5-НТ_1А рецепторов методом классификационных деревьев / П. Г. Полищук, В. Е. Кузьмин, А. Г. Артеменко, С. Г. Соболева, С. Ю. Макан // Вісник Одеського національного університету. Серія Хімія. – 2007 - Т. 12. № 1-2. – С. 5-14. (Участь в розробці та реалізації засобу інтерпретації моделей класифікаційних дерев, побудова QSAR моделей, участь в обговорені результатів).

4. Прогнозування періоду напіввиведення препаратів похідних 1,4-бенздіазепіну на основі комбінацій симплексів / А. Г. Артеменко, П. Г. Поліщук, І. Ю. Борисюк, Є. Н. Муратов, В. Є. Кузьмін, М.Я. Головенко // Медична хімія. – 2007. – Т. 9. – № 3. – С. 10-17. (Участь в розробці та реалізації засобу інтерпретації моделей класифікаційних дерев, побудова QSAR моделей, участь в обговорені результатів).

5. Использование метода классификационных деревьев для анализа связи структура-аффинитет лигандов 5-НТ_1А рецепторов / П. Г. Полищук, В. Е. Кузьмин, А. Г. Артеменко, С. Ю. Макан, С. А. Андронати // Доповіді Національної академії наук України. – 2008. – № 3. – С. 138-144. (Створення вибірки сполук для аналізу, участь в розробці та реалізації засобу інтерпретації моделей класифікаційних дерев, побудова QSAR моделей, участь в обговорені результатів).

6. Quantitative structure-affinity relationship of 5-HT_1A receptor ligands by the classification tree method / V. E. Kuz’min, P. G. Polischuk, A. G. Artemenko, S. Yu. Makan, S. A. Andronati // SAR & QSAR in Environmental Research – 2008. – Vol. 19. – P. 213-244. (Створення вибірки сполук для аналізу, участь в розробці та реалізації засобу інтерпретації моделей класифікаційних дерев, побудова QSAR моделей, участь в обговорені результатів).

7. Кузьмин В. Е. Иерархическая система моделей QSAR (1D-4D) на базе симплексного представления молекулярной структуры / В. Е. Кузьмин, А. Г. Артеменко, В. А. Челомбитько, А. В. Ляховский, А. И. Желтвай, П. Г. Полищук : 3-я Всероссийская конференция «Молекулярное моделирование», (Москва, 15–17 апреля 2003 г.) – М. Институт геохимии и аналитической химии им. В.И. Вернадского, 2003. – 23 с. (Тестування ієрархічної системи QSAR моделей, побудова 1D-4D QSAR моделей).

8. Полищук П. Г. Анализ аффинитета лигандов серотониновых 5-HT_1A рецепторов с помощью иерархической системы 1D–4D QSAR / П. Г. Полищук, В. Е. Кузьмин, А. Г. Артеменко, С. Ю. Макан, С. Г. Соболева, С. А. Андронати : 4-я Всероссийская конференция «Молекулярное моделирование», (Москва, 12–15 апреля 2005 г.) – М. Институт геохимии и аналитической химии им. В.И. Вернадского, 2005. – 90 с. (Створення навчальної вибірки, побудова QSAR моделей, участь в обговоренні результатів).

9. Полищук П. Г. QSAR анализ лигандов серотониновых рецепторов методом деревьев классификаций. Новый подход в интерпретации моделей классификационных деревьев / П. Г. Полищук, В. Е. Кузьмин, А. Г. Артеменко, А. И. Хромов : 5-я Всероссийская конференция «Молекулярное моделирование», (Москва, 18–20 апреля 2007 г.) – М. институт геохимии и аналитической химии им. В.И. Вернадского, 2007. – 86 с. (Створення навчальної вибірки, участь в розробці та реалізація засобу інтерпретації моделей класифікаційних дерев, побудова QSAR моделей, участь в обговоренні результатів).

10. Кузьмин В. Е. Иерархическая система моделей 1D-4D QSAR/QSPR / В. Е. Кузьмин, А. Г. Артеменко, Е. Н. Муратов, П. Г. Полищук, А. В. Ляховский : тезисы докладов семинара «Информационные системы и технологии», (Одесса, 20–21 ноября, 2003 г.) – Одесса. Одесская государственная академия холода, 2003. – 40 с. (Тестування ієрархічної системи QSAR моделей, побудова 1D-4D QSAR моделей).

11. Полищук П. Г. QSAR анализ аффинитета к серотониновым 5-НТ_1А рецепторам производных фенилпиперазина / П. Г. Полищук : Міжнародна конференція студентів та аспірантів «Сучасні напрямки розвитку хімії», (Одеса, 19–23 квітня 2004 р) – Одеса, Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатского, 2004. – 96 с. (Побудова QSAR моделей, участь в обговоренні результатів).

12. Кузьмин В. Е. Иерархическая технология конструирования биологически активных веществ на основе симплексного представления молекулярной структуры / В. Е. Кузьмин, А. Г. Артеменко, Е. Н. Муратов, П. Г. Полищук, А. И. Хромов : XX Українська конференція з органічної хімії, (Одеса, 20–24 вересня 2004 р) – Одеса, Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатского НАН України, 2004. – 32 с. (Тестування ієрархічної системи QSAR моделей, побудова 1D-4D QSAR моделей).

13. Полищук П. Г. QSAR исследования замещенных пиперазинов как лигандов серотониновых 5-HT_1А рецепторов / П. Г. Полищук, А. Г. Артеменко, В. Е. Кузьмин, С. Ю. Макан, С. Г. Соболева, С. А. Андронати : XX Українська конференція з органічної хімії, (Одеса, 20–24 вересня 2004 р) – Одеса, Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатского НАН України, 2004. – 546 с. (Створення навчальної вибірки, побудова QSAR моделей, участь в обговоренні результатів).

14. Кузьмин В. Е. Иерархическая технология QSAR для прогнозирования и конструирования биологически активных веществ с комплексом полезных свойств / В. Е. Кузьмин, А. Г. Артеменко, Е. Н. Муратов, П. Г. Полищук, А. И. Хромов, С. Ю. Макан, С. А. Андронати : XXI Українська конференція з органічної хімії, (Чернігів, 1–5 жовтня 2007 р) – Чернигів, Чернігівський державний педагогічний університет, 2007. – 40 с. (Побудова QSAR моделей, участь в обговоренні результатів).

15. Полищук П. Г. Анализ влияния структуры лигандов серотониновых рецепторов на аффинитет к 5-НТ_1А рецепторам методом деревьев классификации / П. Г. Полищук, А. Г. Артеменко, А. И. Хромов : VIII конференція молодих учених та студентів-хіміків Південного регіону України, (Одеса, 22–23 листопада 2005 р) – Одеса, Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатского НАН України, 2005. – 28 с. (Створення навчальної вибірки, побудова моделей класифікаційних дерев, участь в обговоренні результатів).

16. Кузьмин В. Е. Иерархическая технология прогнозирования, оптимизации и конструирования химических соединений с комплексом полезных свойств / В. Е. Кузьмин, А. Г. Артеменко, Е. Н. Муратов, Л. Н. Огниченко, А. И. Хромов, А. В. Ляховский, П. Г. Полищук : матеріалі к 45 международного семинара по моделированию и оптимизации композитов «Компьютерное материаловедение и обеспечение качества», (Одесса, 28–29 апреля 2006 г.) – Одесса, 2006. – 200 с. (Тестування ієрархічної системи QSAR моделей, побудова 1D-4D QSAR моделей).

17. Кузьмин В. Е. Иерархическая QSAR-технология для целенаправленного конструирования новых биологически активных веществ / В. Е. Кузьмин, А. Г. Артеменко, Е. Н. Муратов, Л. Н. Огниченко, А. И. Хромов, П. Г. Полищук, А. В, Ляховский : материалы III Съезда фармакологов России «Фармакология – практическому здравоохранению», (Санкт-Петербург, 23–27 сентября 2007 г.). – Санкт-Петербург, 2007. – 1756 с. (Тестування ієрархічної системи QSAR моделей, побудова QSAR моделей)

18. Полищук П. Г. Исследование зависимости структура-аффинитет для лигандов серотониновых 5-НТ_1А рецепторов / П. Г. Полищук, В. Е. Кузьмин, А. Г. Артеменко, С. Ю. Макан, С. А. Андронати : материалы III Съезда фармакологов России «Фармакология – практическому здравоохранению», (Санкт-Петербург, 23–27 сентября 2007 г.). – Санкт-Петербург, 2007. – 1901 с. (Створення навчальної вибірки, побудова моделей класифікаційних дерев, участь в обговоренні результатів).

19. Kuz'min V. E. The Hierarchical QSAR Technology for Effective Virtual Screening and Molecular Design of Potential Antiviral Agents / V. E. Kuz'min, A. G. Artemenko, E. N. Muratov, L. N. Ognichenko, A. I. Hromov, A. V. Liahovskij, P. G. Polischuk : Eleventh Congress of the Bulgarian Microbiologists with International Participation, (St. Constantine, Varna, 5–7 October 2006). – Varna, 2006. – 65 p. (Тестування ієрархічної системи QSAR моделей).

20. Kuz'min V. E. The hierarchical QSAR technology for effective virtual screening and molecular design of potential pharmaceutical agents / V. E. Kuz’min, A. G. Artemenko, E. N. Muratov, L. N. Ognichenko, A. I. Hromov, A. V. Liahovskij, P. G. Polischuk : 15^th Conference on Current trends in Computational Chemistry, (Jackson, 3–4 November 2006) – Jackson, Jackson State University, 2006. – 98–100 p. (Тестування ієрархічної системи QSAR моделей, побудова QSAR моделей).

21. Muratov E. N. QSAR analysis of affinity of the ligands of 5-HT_1A receptors by classification tree method / E. N. Muratov, V. E. Kuz'min, P. G. Polischuk, A. G. Artemenko, S. Makan, S. Andronati : 7^th Southern School on Computational Chemistry and Material Science, (Jackson, 6–7 April 2007) – Jackson, Jackson State University, 2007. – 94–96 p. (Створення навчальної вибірки, участь в розробці та реалізація засобу інтерпретації моделей класифікаційних дерев, побудова QSAR моделей, участь в обговоренні результатів).

22. Polischuk P. Analysis of Ligands of 5-HT_1A Receptors with the Use of PASS Program / P. Polischuk, A. Artemenko, V. Kuz’min : 8^th Southern School on Computational Chemistry and Material Science, (Jackson, 25–26 April 2008) – Jackson, Jackson State University, 2008. – 110 p. (Створення навчальної вибірки, побудова QSAR моделей, прогноз спектру біологічної дії сполук з використанням програми PASS,, участь в обговоренні результатів).

23. Polishchuk P. G. Comparison of PLS and decision trees methods by the example of solution QSAR task for ligands of 5-HT_1A receptors / P. G. Polishchuk, V. E. Kuz’min, A. G. Artemenko, A. I. Khromov : 2^nd International symposium “Methods and Applications of Computational Chemistry”, (Kyiv, 2–4 July 2007) – Kyiv, Institute of molecular biology and genetics NAS of Ukraine, 2007. – 76 p. (Створення навчальної вибірки, участь в розробці та реалізація засобу інтерпретації моделей класифікаційних дерев, побудова QSAR моделей, участь в обговоренні результатів).

24. Polishchuk P. G. New approach of quantitative interpretation of decision tree models and its application for solution of QSAR tasks / P. G. Polishchuk, V. E. Kuz'min, A.G. Artemenko, S. Yu. Makan, S. A. Andronati : Fourth International Symposium on Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating internet Resources, (Moscow, 1–5 September 2007) – Moscow, Institute of Biomedical Chemistry of RAMS, 2007. – 134 p. (Створення навчальної вибірки, участь в розробці та реалізація засобу інтерпретації моделей класифікаційних дерев, побудова QSAR моделей, участь в обговоренні результатів).